Флуконазол ФТ

Таблетки. Флуконазол ФТ, таблетки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета. Допускается наличие мраморности и вкраплений. Флуконазол ФТ, таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета. Допускается наличие мраморности и вкраплений. Флуконазол ФТ, таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета. Допускается наличие мраморности и вкраплений. Флуконазол ФТ, таблетки 200 мг: овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета с риской на одной стороне. Допускается наличие мраморности и вкраплений. Риска предназначена для разделения таблетки на 2 равные дозы.

Применение лекарственного препарата Флуконазол ФТ показано при перечисленных ниже грибковых инфекциях (см. также раздел «Фармакодинамические свойства»).

• Лечение следующих заболеваний у взрослых:
• криптококкового менингита (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»);
• кокцидиоидомикоза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»);
• инвазивного кандидоза;
• кандидоза слизистых оболочек, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;
• хронического атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов) в случаях недостаточной эффективности гигиены полости рта или местной терапии;
• острого или рецидивирующего вагинального кандидоза в случаях, когда местная терапия не применима;
• кандидозного баланита в случае, когда местная терапия не применима;
• дерматомикоза, в том числе tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, и кандидоза кожи в случаях, когда показана системная терапия;
• tinea unguinium (онихомикоза) в случаях, когда назначение других лекарственных средств неприемлемо.
• Профилактика следующих заболеваний у взрослых:
• рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
• рецидива орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском развития рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год);
• кандидозов у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, у пациентов с гемобластозом, получающих химиотерапию, или у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
• Лечение следующих заболеваний у детей:
• кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода);
• инвазивного кандидоза;
• криптококкового менингита.
• Профилактика следующих заболеваний у детей:
• кандидозных инфекций у детей с иммунной недостаточностью;
• в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Применять препарат в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда ребенок способен безопасно проглотить таблетку. Поэтому у детей в возрасте младше 6 лет не рекомендуется использовать Флуконазол ФТ, таблетки 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг. Терапия может быть начата до того, как станут известны результаты культурального метода и других лабораторных методов исследования. Однако после того, как эти результаты станут известны, следует при необходимости внести соответствующую коррекцию в антиинфекционную терапию. При назначении данного лекарственного препарата следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противогрибковых препаратов.

Лекарственный препарат отпускается по рецепту врача. Режим дозирования Доза флуконазола зависит от типа и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих многократного приема противогрибкового средства, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву грибковой инфекции. Взрослые

Показание		Режим дозирования	Длительность применения
Криптококкоз	Лечение криптококкового менингита	Нагрузочная доза: 400 мг в первыйдень. Поддерживающая доза: 200-400 мг 1 раз в сутки.	Как правило, не менее 6-8 недель. В случае лечения угрожающей жизни инфекции суточная доза может быть увеличена до 800 мг.
	Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива	200 мг 1 раз в сутки.	Длительность применения суточной дозы 200 мг может варьировать.
Лечение кокцидиоидомикоза		200-400 мг 1 раз в сутки.	11-24 месяцев или более, в зависимости от реакции пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, в особенности при поражении мозговых оболочек, может рассматриваться суточная доза 800 мг.
Лечение инвазивного кандидоза		Нагрузочная доза: 800 мг в первый день. Поддерживающая доза: 400 мг 1 раз в сутки.	В целом рекомендуемая продолжительность терапии кандидемии – 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение кандидоза слизистых оболочек	Орофарингеальный кандидоз	Нагрузочная доза: 200-400 мг в первый день. Поддерживающая доза: 100-200 мг 1 раз в сутки.	7-21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью может применяться более длительная терапия.
	Кандидоз пищевода	Нагрузочная доза: 200-400 мг в первый день. Поддерживающая доза: 100-200 мг 1 раз в сутки.	14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью может применяться более длительная терапия.
	Кандидурия	200-400 мг 1 раз в сутки.	7-21 дней. У пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью может применяться более длительная терапия.
	Хронический атрофический кандидоз	50 мг 1 раз в сутки.	14 дней.
	Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	50-100 мг 1 раз в сутки.	До 28 дней. Длительность терапии может быть увеличена как в зависимости от тяжести инфекции, так и при инфекции с сопутствующим иммунодефицитом.
Профилактика рецидиваорофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском развития рецидива	Орофарингеальный кандидоз	100-200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю.	У пациентов с хроническим подавлением иммунитета длительность применения может варьировать.
	Кандидоз пищевода	100-200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю.	У пациентов с хроническим подавлением иммунитета длительность применения может варьировать.
Генитальный кандидоз	Острый вагинальный кандидоз Кандидозный баланит	150 мг.	Однократно
	Лечение и профилактика рецидива вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год)	150 мг каждый третий день (в день 1-й, 4-й и 7-й) – всего 3 приема, а затем поддерживающая доза 150 мг 1 раз в неделю.	Поддерживающая доза: 6 месяцев.
Дерматомикоз	tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, кандидознаяинфекция	150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки.	2-4 недели. Для лечения tinea pedis может потребоваться терапия длительностью до 6 недель.
	tinea versicolor	300-400 мг 1 раз в неделю.	1-3 недели.
		50 мг 1 раз в сутки.	2-4 недели.
	tinea unguinium (онихомикоз)	150 мг 1 раз в неделю.	Курс лечения следует продолжать до полного обновления инфицированного ногтя (пока не отрастет здоровый ноготь). Для восстановления ногтей на руках обычно требуется 3-6 месяцев, на ногах – 6-12 месяцев. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и зависеть от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногтевые пластины остаются деформированными.
Профилактика кандидозов у пациентов с продолжительной нейтропенией		200-400 мг 1 раз в сутки.	Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3.

Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Доза препарата должна быть скорректирована исходя из состояния функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек»). Пациенты с нарушением функции почек Флуконазол выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного активного вещества. При однократном приеме препарата коррекция дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения флуконазола начальная доза должна составлять от 50 мг до 400 мг, в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по данному показанию. После этого суточная доза препарата определяется (в зависимости от показаний) в соответствии со следующей таблицей:

Клиренс креатинина, мл/мин	Процент от рекомендуемой дозы
˃ 50	100%
≤ 50 (без гемодиализа)	50%
Гемодиализ	100% после каждой процедуры гемодиализа

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо после каждого сеанса принимать препарат в 100% рекомендуемой дозе. В дни, свободные от гемодиализа, пациентам следует принимать меньшую дозу препарата, зависящую от величины клиренса креатинина. Пациенты с нарушением функции печени Информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, поэтому следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»). Дети У пациентов детского возраста не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг. Как и в случае лечения соответствующих инфекций у взрослых, длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологических исследований. Флуконазол назначается в виде однократной суточной дозы. Информация по применению у детей с нарушением функции почек приведена выше в подразделе «Пациенты с нарушением функции почек». Исследования фармакокинетики флуконазола у детей с почечной недостаточностью не проводились. Дети младше 12 лет:

Показание	Режим дозирования	Рекомендации
Кандидоз слизистых оболочек	Начальная доза: 6 мг/кг. Поддерживающая доза: 3 мг/кг 1 раз в сутки.	Для более быстрого достижения равновесной концентрации препарата в первый день можно применять начальную дозу.
Инвазивный кандидоз Криптококковый менингит	6-12 мг/кг 1 раз в сутки.	В зависимости от тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для профилактики рецидивакриптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива	6 мг/кг 1 раз в сутки.	В зависимости от тяжести заболевания.
Профилактика кандидозной инфекции у детей с иммунной недостаточностью	3-12 мг/кг 1 раз в сутки.	В зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. рекомендации по дозированию в разделе «Взрослые»)

Подростки (в возрасте 12-17 лет включительно) В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какой режим дозирования (как для взрослых или как для детей) является наиболее оптимальным для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых и доз 3, 6 и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции. Безопасность и эффективность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные по безопасности применения препарата по другим показаниям у детей приведены в разделе «Нежелательные реакции». При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), режим дозирования должен быть тем же, что и для взрослых. Способ применения Для приема внутрь. Таблетку принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки Флуконазол ФТ, 200 мг могут быть разделены по риске на 2 равные дозы. Терапия может быть начата с использованием препаратов флуконазола для парентерального (внутривенного) введения и продолжена с использованием лекарственного препарата Флуконазол ФТ в форме таблеток, либо наоборот.

Tinea capitis По данным исследования применения флуконазола для лечения tinea capitis у детей эффективность флуконазола не превышала эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности лечения составил ˂ 20%. Поэтому Флуконазол ФТ не следует применять для лечения tinea capitis. Криптококкоз Доказательств эффективности флуконазола в лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет. Глубокие эндемические микозы Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет. Почки У пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью применять Флуконазол ФТ (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Недостаточность надпочечников Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, что также в редких случаях может быть применимо и к флуконазолу. Информацию о недостаточности надпочечников, связанной с сопутствующим лечением преднизоном, см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия». Гепатобилиарная система У пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью применять Флуконазол ФТ. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом. Риск развития подобных реакций увеличивается при наличии у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний. В случаях, когда развитие гепатотоксичности было связано с применением флуконазола, корреляции между состоянием пациента и суточной дозой препарата, длительностью лечения, возрастом и полом пациента выявлено не было. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно носило обратимый характер. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном поражении печени (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При возникновении указанных выше симптомов следует немедленно прекратить применение флуконазола и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система Прием некоторых азолов, в том числе и флуконазола, ассоциировался с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (Ikr). Удлинение интервала QT, вызываемое другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибированием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, применявших флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и развития пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes). Данные случаи регистрировались у пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могли вызвать развитие данных осложнений. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и torsades de pointes. Флуконазол ФТ следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями. Одновременное применение с флуконазолом других лекарственных препаратов, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 цитохрома P450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Галофантрин Установлено, что галофантрин является субстратом изофермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. В связи с этим одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Дерматологические реакции В редких случаях при применении флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется кожная сыпь, которая, как предполагается, связана с применением флуконазола, следует прекратить дальнейшее применение препарата. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, следует тщательно наблюдать за его состоянием, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы необходимо прекратить применение флуконазола. Гиперчувствительность В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Цитохром P450 Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Помимо этого, флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих Флуконазол ФТ и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Терфенадин Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Вспомогательные вещества Лекарственный препарат Флуконазол ФТ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке. Такое количество натрия пренебрежительно мало, поэтому можно не принимать его во внимание. Лекарственный препарат Флуконазол ФТ содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы и галактозы, не следует применять данный лекарственный препарат.

При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогичным образом, при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (в дозе 400 мг)Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена. Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что флуконазол способен увеличивать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например,напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Вслучае совместного примененияданных препаратов рекомендуется проводить частый мониторинг на предмет выявления нежелательных реакций и токсических проявлений, связанных с приемом НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС. Фенитоин Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к увеличению AUC24фенитоина на 75% и Cmin фенитоина на 128%. При одновременном применении этих лекарственных препаратов следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина. Преднизон Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью своевременного выявления недостаточности коры надпочечников. Рифабутин Флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина вплоть до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир Флуконазол повышает AUC иCmaxсаквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно, за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени изоферментом CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Исследования взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не проводились, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Препараты сульфонил мочевины Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонил мочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к удлинению их периода полувыведения. При одновременном применении с флуконазолом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонил мочевины. Теофиллин В плацебо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия при приеме флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижалась на 18%. При назначении флуконазола пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина, необходимо наблюдать за появлением симптомов токсического действия теофиллина. При появлении признаков токсичности следует провести соответствующую коррекцию терапии. Тофацитиниб Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, являющимися умеренными ингибиторами CYP3A4 и сильными ингибиторами CYP2C19 (в т.ч. с флуконазолом). Следовательно, рекомендуется понижать дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки при комбинированном применении с данными препаратами. Алкалоиды барвинка Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол способен повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и, таким образом, приводить к развитию нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с ингибированием изофермента CYP3A4. Витамин А Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении кислотной формы витамина А (all-trans-retinoidacid) и флуконазола, которые разрешились после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о риске возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Одновременное пероральное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 ч в первый день, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышениюCmax и AUC вориконазолав среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению данного эффекта. При применении вориконазола совместно с флуконазолом рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола. Зидовудин При пероральном применении флуконазол снижает клиренсзидовудина примерно на 45% и повышает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Кроме того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода полувыведения зидовудина примерно на 128%. Пациенты, получающие такую комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением с целью выявления нежелательных реакций, связанных с применением зидовудина. При необходимости возможно снижение дозы зидовудина. Азитромицин Для установления влияния однократного приема азитромицина в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при его разовом применении в дозе 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев. Значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином выявлено не было. Пероральные контрацептивы Было проведено два фармакокинетических исследования применения комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов установлено не было, тогда как при ежедневном приемефлуконазола в дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивались на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива. Ивакафтор Одновременное применение флуконазола с ивакафтором – модулятором регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) – повышало экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) – в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Беременность В обсервационном исследовании было выявлено повышение риска самопроизвольного выкидыша у женщин, получавших лечение флуконазолом в течение первого триместра беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков развития (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз) у новорожденных, чьи матери в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг/сут) для лечения кокцидиоидомикоза. Однако причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность флуконазола (см. раздел «Доклинические данные»). Флуконазол может использоваться во время беременности только в случае явной необходимости в стандартных дозах и в виде кратковременных курсов. Флуконазол в высоких дозах и/или в виде длительной терапии может применяться во время беременности только для лечения угрожающих жизни инфекций. Лактация Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций, аналогичных концентрации в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Грудное вскармливание допускается после однократного применения флуконазола в дозе 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при его применении в высоких дозах. Необходимо оценить преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья младенца, клиническую потребность матери в препарате, а также любые потенциальные нежелательные реакции, которые могут возникнуть у младенца, находящегося на грудном вскармливании, в связи с препаратом или исходным состоянием матери. Фертильность Флуконазол не оказывал влияния на фертильность самок и самцов крыс (см. раздел «Доклинические данные»).

Исследований влияния флуконазола на способность управлять транспортными средствами или работать с другими движущимися механизмами не проводилось. Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения головокружения или судорог (см. раздел «Нежелательные реакции») при применении флуконазола и рекомендовать при возникновении любого из этих симптомов воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Наиболее часто (˃ 1/10) регистрировались такие нежелательные реакции, как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови и сыпь. Нежелательные реакции распределены по классам в соответствии с системно-органной классификацией и по частоте встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота встречаемости не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Класс систем органов	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	—	Анемия	Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения	—
Нарушения со стороны иммунной системы	—	—	Анафилаксия	—
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	—	Снижение аппетита	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия	—
Нарушения психики	—	Сонливость, бессонница	—	—
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Судороги, парестезии, головокружение, извращение вкуса	Тремор	—
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	—	Вертиго	—	—
Нарушения со стороны сердца	—	—	Torsades de pointes (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»)	—
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе, рвота, диарея, тошнота	Запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	—	—
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня аланинаминотрансферазы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»)	Холестаз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), желтуха (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), повышение уровня билирубина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»)	Печеночная недостаточность (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), гепатоцеллюлярный некроз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), гепатит (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), гепатоцеллюлярное повреждение (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»)	—
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»)	Лекарственная сыпь* (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), крапивница (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), зуд, повышенное потоотделение	Токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), острый генерализованный экзантематозныйпустулез (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»), эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция	Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	—	Миалгия	—	—
Общие нарушения и реакции в месте введения	—	Повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка	—	—

* Включая стойкую лекарственную эритему. Дети Характер и частота нежелательных реакций, а также отклонения в результатах лабораторных методов исследования, зафиксированные у детей и подростков в ходе клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного средства. Необходимо проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о всех случаях возникновения нежелательных реакций, перечисленных в данной инструкции, а также не упомянутых в ней, и о случаях неэффективности лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях или неэффективности лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (https://www.rceth.by/).

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, сопровождающейся галлюцинациями и параноидальным поведением. В случае передозировки может быть достаточно проведения симптоматической терапии (в том числе поддерживающих мер и промывания желудка). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ: J02AC01. Механизм действия и фармакодинамические эффекты Флуконазол – это противогрибковый препарат группы триазолов. Основной механизм действия флуконазола заключается в ингибировании реакции 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредуемой цитохромом P450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-α-метилстеролов коррелирует с последующей потерейэргостерола мембраной грибковой клетки. Этот процесс может лежать в основе противогрибкового действия флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к различным системам ферментов цитохрома P450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия c антипирином продемонстрировали, что применение флуконазола в дозе 50 мг разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина. Чувствительность in vitro Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной. Флуконазол также проявляет активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики Согласно результатам экспериментальных исследований на животных, существует корреляция между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным клинических исследований, существует практически линейная (практически 1:1) зависимость между AUC и дозой флуконазола. Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно. Механизмы развития резистентности Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы развития резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов. Известно, что штаммы грибов, использующие 1 или более механизм развития резистентности, демонстрируют высокую МИК флуконазола, что оказывает негативное влияние на эффективность препарата in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной грибками рода Candida помимо C. albicans, которые зачастую по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии. Пограничные значения (по EUCAST) По результатам анализа фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным средствам – подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) разработал пограничные значения чувствительности к флуконазолу для грибков рода Candida («Обоснование применения флуконазола EUCAST (2007)» — редакция 2). Эти пограничные значения разделялись на пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя (которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК), и пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя (которые чаще всего являются возбудителями инфекций у человека). Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

Противогрибковые средства	Пограничные значения для конкретных видов возбудителей (Ч ≤ / Р ˃)					Пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителяА Ч ≤ / Р ˃
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	НД	—	2/4	2/4	2/4

Ч – чувствительный, Р – резистентный А – пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя, которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для определенных видов. Они используются только для микроорганизмов, для которых не установлены конкретные пограничные значения. — — не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку заболевания, вызванные данным видом микроорганизмов, плохо поддаются терапии этим лекарственным препаратом. Данные изоляты, вероятно, можно рассматривать как резистентные (категория R) без предшествующего тестирования чувствительности. НД – недостаточно доказательств того, что данный вид микроорганизмов хорошо поддается терапии этим лекарственным препаратом.

Абсорбция После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется и его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90% от его концентрации в плазме крови после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрации флуконазола в плазме крови пропорциональны принятой дозе препарата. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается к 4-5 дню лечения при многократном приеме препарата 1 раз в сутки. Прием препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, в два раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь равновесной концентрации (на уровне 90%) ко 2-ому дню лечения. Распределение Объем распределения приблизительно соответствует общему содержанию воды в организме. Связывание флуконазола с белками плазмы крови низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80% от его уровней в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные значения. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – 5,8 мкг/г. При применении препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения препарата в дозе 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии. Биотрансформация Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретировалось с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Выведение Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет примерно 30 часов. Основным путем выведения препарата является почечная экскреция, причем примерно 80% принятой дозы обнаруживается в моче в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно для лечения вагинального кандидоза и один раз в сутки или один раз в неделю для лечения других заболеваний. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Фармакокинетика при почечной недостаточности У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ˂ 20 мг/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 до 98 часов. В связи с чем этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%. Фармакокинетика в период лактации В фармакокинетическом исследовании у 10 кормящих женщин, которые временно или постоянно прекратили грудное вскармливание, оценивались концентрации флуконазола в плазме и в грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема флуконазола в дозе 150 мг. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, равной примерно 98% от концентрации в материнской плазме. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Предполагаемая суточная доза флуконазола, получаемая младенцем из грудного молока (учитывая среднее потребление молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг/сутки, что составляет примерно 40% от рекомендованной неонатальной дозы (младенцы в возрасте ˂ 2 недель) или 13% от рекомендованной младенцам дозы при кандидозе слизистых. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших флуконазол однократно внутрь в дозе 50 мг. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 76,4±20,3 мкг·ч/мл, средний терминальный период полувыведения составлял 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше аналогичных значений у здоровых добровольцев мужского пола более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на значения AUC и Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизменном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста были в целом ниже, чем аналогичные показатели у добровольцев более молодого возраста. Таким образом, изменения фармакокинетики флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Дети Оценку фармакокинетики проводили с участием 113 детей в 5 исследованиях: в 2 исследованиях с однократным приемом препарата, 2 исследованиях с многократным приемом препарата и одном исследовании с участием недоношенных новорожденных. Данные одного исследования не подлежали интерпретации в связи с изменением способа приема препарата в ходе исследования. После введения флуконазола в дозе 2-8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC флуконазола составляла около 38 мкг·ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приема флуконазола средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировала от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови (приблизительно 24 часа) наблюдался после однократного приема препарата, что сопоставимо с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после его однократного внутривенного введения детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев в дозе 3 мг/кг. Объем распределения препарата у пациентов данной возрастной группы составлял примерно 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (в пределах от 9 до 36часов); средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (в пределах от 0,75 до 1,10 кг). Семь пациентов завершили исследование согласно протоколу. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (в пределах 44-185 часов) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 часов (в пределах 30-131 часов) и на 13-й день в среднем до 47 часов (в пределах 27-68 часов). Значения AUC составляли 271 мкг·ч/мл (в пределах 173-385 мкг·ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг·ч/мл (в пределах 292-734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167-566 мкг·ч/мл) к 13-му дню. Объем распределения составил 1183 мл/кг (1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

В доклинических исследованиях эффекты наблюдались только в концентрациях, которые считаются в значительной степени превышающими концентрации у человека, что указывает на небольшую значимость для клинического применения. Канцерогенность Флуконазол не продемонстрировал канцерогенного потенциала у мышей и крыс, получавших флуконазол перорально в течение 24 месяцев в дозах 2,5; 5 или 10 мг/кг/сутки (приблизительно в 2-7 раз больше рекомендуемой дозы для человека). У самцов крыс, получавших 5 и 10 мг/кг/сутки флуконазола, отмечалось увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом. Мутагенез Флуконазол, с метаболической активацией и без нее, показал отрицательный результат в тестах мутагенности с 4 штаммами Salmonella typhimurium и в системе лимфомы мышей L5178Y. Цитогенетические исследования in vivo (на костном мозге мышей после перорального введения флуконазола) и in vitro (человеческие лимфоциты, подвергшиеся воздействию флуконазола в концентрации 1000 мкг/мл), не выявили признаков хромосомных мутаций. Репродуктивная токсичность Флуконазол не повлиял на фертильность самцов или самок крыс, получавших перорально суточные дозы 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральные дозы 5, 25 или 75 мг/кг флуконазола. В дозах 5 или 10 мг/кг не наблюдалось влияния на плод, в дозах 25 и 50 мг/кг и выше наблюдалось увеличение частоты возникновения анатомических нарушений плода (добавочные ребра, расширение почечной лоханки) и задержки окостенения. В дозах от 80 мг/кг до 320 мг/кг наблюдалось возрастание эмбриолетальности у крыс; аномалии развития плода включали волнистые ребра, незаращение твердого неба и аномальное черепно-лицевое окостенение. При пероральном приеме 20 мг/кг флуконазола наблюдалась небольшая задержка начала родов, при внутривенном введении 20 мг/кг и 40 мг/кг наблюдались дистония и пролонгирование родов у нескольких самок. Нарушения в процессе родов были отражены незначительным увеличением числа мертворожденных детенышей и снижением выживаемости новорожденных при этих уровнях дозы. Эти эффекты согласуются с видоспецифической способностью высоких доз флуконазола снижать синтез эстрогена. Такое изменение гормонального фона не наблюдалось у женщин, получавших флуконазол (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Повидон (К30), целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 101), кросскармеллоза натрия, железа оксид красный (E 172), магния стеарат (Е 470), лактоза моногидрат.

4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 C. Хранить в недоступном для детей месте.

Флуконазол ФТ, таблетки 50 мг: по 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой. Флуконазол ФТ, таблетки 100 мг: по 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой. Флуконазол ФТ, таблетки 150 мг: по 1 таблетке в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой. Флуконазол ФТ, таблетки 200 мг: по 4 таблетки в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой. Каждую 1 контурную ячейковую упаковку для всех дозировок или 2 контурные ячейковые упаковки для дозировки 150 мг вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары.

Флуконазол ФТ, таблетки 50 мг №7х1: по рецепту врача. Флуконазол ФТ, таблетки 100 мг №10х1: по рецепту врача. Флуконазол ФТ, таблетки 150 мг №1х1: без рецепта врача. Флуконазол ФТ, таблетки 150 мг №1х2: по рецепту врача. Флуконазол ФТ, таблетки 200 мг №4х1: по рецепту врача.