Аторвастатин ФТ
Аторвастатин/Atorvastatin
Форма выпуска
Таблетки
Направление
Сердечно-сосудистая система
Дозировка
10мг
20мг
40мг
Форма отпуска
Без рецепта
Важно знать
Сообщите врачу или работнику аптеки, если у Вас постоянная мышечная слабость. Могут потребоваться дополнительные обследования и препараты для диагностики и лечения.
Сравнить цены и оформить заказ
Сравнить цены и оформить заказ
Информация о препарате
Для потребителей
Для специалистов
Что представляет собой лекарственный препарат Аторвастатин ФТ
Аторвастатин ФТ относится к группе препаратов, называемых статинами, которые регулируют уровень липидов (жиров) в крови.
Аторвастатин ФТ используется:
— для снижения уровня таких липидов как холестерин и триглицериды в крови, когда диета с низким содержанием жира и изменения образа жизни сами по себе оказались неэффективными. Аторвастатин ФТ также может применяться для снижения риска развития заболеваний сердца даже при нормальном уровне холестерина. Во время лечения препаратом Аторвастатин ФТ необходимо придерживаться стандартной диеты, направленной на снижение уровня холестерина.
Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.
Не принимайте Аторвастатин ФТ:
- Если у Вас повышенная чувствительность (аллергия) к аторвастатину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Содержимое упаковки и прочие сведения»;
- Если Вы перенесли или страдаете в настоящее время заболеванием, которое вызывает нарушение функции печени;
- Если у Вас наблюдаются необъяснимые патологические отклонения биохимических показателей функции печени;
- Если Вы женщина репродуктивного возраста, не пользующаяся надлежащими средствами контрацепции;
- Если Вы беременны или планируете забеременеть;
- Если Вы кормите грудью;
- Если Вы принимаете комбинацию препаратов глекапревир/пибрентасвир в терапии гепатита С.
Особые указания и меры предосторожности при применении
Перед приемом препарата Аторвастатин ФТ проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки:
- если у Вас тяжелая дыхательная недостаточность;
- если Вы получаете или получали в течение последних 7 дней лекарство, именуемое фузидиевой кислотой (лекарство для лечения бактериальной инфекции) внутрь или посредством инъекции. Совместное применение фузидиевой кислоты и препарата Аторвастатин ФТ может привести к серьезным мышечным проблемам (рабдомиолизу);
- если Вы ранее переносили геморрагический инсульт или у Вас имеются небольшие кисты в головном мозге, обусловленные ранее перенесенными инсультами;
- если у Вас есть проблемы с почками;
- если у Вас снижена функция щитовидной железы (гипотиреоз);
- если Вас беспокоят повторяющиеся или необъяснимые боли в мышцах или если у Вас или в Вашей семье были проблемы с мышцами;
- если у Вас ранее развивались нарушения со стороны мышц во время приема других гиполипидемических лекарственных препаратов (например, других статинов или фибратов);
- если Вы регулярно употребляете алкоголь в больших количествах;
- если у Вас имеется заболевание печени в анамнезе;
- если Вам больше 70 лет;
- если у Вас есть или была миастения (заболевание, сопровождающееся общей мышечной слабостью, в том числе в некоторых случаях слабостью в мышцах, задействованных при дыхании) или глазная миастения (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц), так как статины могут иногда усугублять состояние или приводить к возникновению миастении.
Другие лекарственные препараты и препарат Аторвастатин ФТ
Сообщите Вашему лечащему врачу или работнику аптеки о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. Некоторые препараты могут изменить действие препарата Аторвастатин ФТ или Аторвастатин ФТ может оказать влияние на действие этих препаратов. Этот тип взаимодействия может снизить эффективность одного или сразу обоих лекарственных препаратов, а также может увеличить риск или тяжесть нежелательных реакций, включая такое нарушение, как рабдомиолиз (разрушение мышц), которое описано в разделе «Возможные нежелательные реакции»:
- лекарственные средства, влияющие на иммунную систему (например, циклоспорин);
- некоторые антибиотики или противогрибковые средства (например, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол, рифампин, фузидовая кислота);
- другие лекарственные средства, влияющие на уровень липидов (например, гемфиброзил, другие фибраты, колестипол);
- некоторые блокаторы кальциевых каналов, которые применяются для лечения стенокардии или высокого артериального давления (например, амлодипин, дилтиазем); лекарственные средства для лечения нарушений сердечного ритма (например, дигоксин, верапамил, амиодарон);
- летермовир, лекарственное средство, которое применяется для лечения цитомегаловирусной инфекции;
- лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, комбинация типранавир/ритонавир и т.д.);
- некоторые лекарственные средства, которые применяются для лечения гепатита С (например, телапревир, боцепревир и комбинация элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир);
- другие лекарственные средства, про которые известно, что они вступают во взаимодействие с препаратом Аторвастатин ФТ: эзетимиб (снижает уровень холестерина), варфарин (снижает свертываемость крови), оральные контрацептивы, стирипентол (противосудорожное средство для лечения эпилепсии), циметидин (применяется для лечения изжоги и язвенной болезни), феназон (болеутоляющее средство), колхицин (применяется для лечения подагры) и антациды (препараты для лечения расстройства пищеварения, содержащие алюминий или магний);
- лекарственные средства, отпускаемые без рецепта врача: препараты, содержащие в своем составе зверобой;
- если Вам необходимо принимать фузидиевую кислоту внутрь для лечения бактериальной инфекции, Вам следует временно прекратить прием данного лекарства. Ваш врач сообщит Вам, когда будет безопасно возобновить прием препарата Аторвастатин ФТ. Прием препарата Аторвастатин ФТ совместно с фузидиевой кислотой может в редких случаях приводить к мышечной слабости, болезненным ощущениям в мышцах при прикосновении или к боли (это явление называется «рабдомиолиз»). С дополнительной информацией, касающейся рабдомиолиза, можно ознакомиться в разделе «Возможные нежелательные реакции».
Беременность и грудное вскармливание
Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом приема препарата Аторвастатин ФТ проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Не следует принимать препарат Аторвастатин ФТ, если Вы беременны или планируете беременность.
Не следует принимать препарат Аторвастатин ФТ, если Вы можете забеременеть и не пользуетесь надежными методами контрацепции.
Не следует принимать препарат Аторвастатин ФТ, если Вы кормите грудью.
Безопасность препарата Аторвастатин ФТ во время беременности и кормления грудью не установлена. Перед применением любого лекарственного препарата, проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Управление транспортными средствами и работа с механизмами
Как правило, препарат Аторвастатин ФТ не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и работе с механическим оборудованием. Тем не менее, не садитесь за руль автомобиля, eсли данный препарат влияет на Вашу способность управлять транспортными средствами. Не приступайте к работе с какими-либо инструментами или оборудованием, если препарат Аторвастатин ФТ оказывает влияние на Вашу способность осуществлять данные действия.
Прием препарата Аторвастатин ФТ
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача или работника аптеки. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Перед началом лечения Ваш лечащий врач назначит Вам диету с низким содержанием холестерина, которую Вам необходимо будет соблюдать и во время приема препарата Аторвастатин ФТ.
Рекомендуемые дозы
Стандартная начальная доза препарата Аторвастатин ФТ составляет 10 мг один раз в сутки у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше. При необходимости Ваш лечащий врач может повышать дозу препарата до тех пор, пока Вы не будете принимать ту дозу, которая Вам необходима. Коррекция дозы препарата будет проводиться лечащим врачом с интервалами в 4 недели или более. Максимальная доза препарата Аторвастатин ФТ составляет 80 мг один раз в сутки.
Способ применения
Таблетки препарата Аторвастатин ФТ следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Аторвастатин ФТ можно принимать в любое время суток вне зависимости от приема пищи. Тем не менее, постарайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день.
Продолжительность терапии
Продолжительность приема препарата Аторвастатин ФТ устанавливает Ваш лечащий врач.
Обратитесь к своему лечащему врачу, если Вам кажется, что эффект от препарата Аторвастатин ФТ слишком сильный или слишком слабый.
Если Вы приняли препарата Аторвастатин ФТ больше, чем следовало
Если Вы случайно приняли слишком много таблеток препарата Аторвастатин ФТ (больше, чем Ваша обычная суточная доза), обратитесь к своему лечащему врачу или в ближайшую больницу. По возможности возьмите с собой упаковку с данным лекарственным препаратом и/или данный листок-вкладыш.
Если Вы забыли принять препарат Аторвастатин ФТ
Если Вы пропустили прием препарата, примите следующую дозу согласно Вашему обычному графику в надлежащее время. Не принимайте двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Если Вы прекратили прием препарата Аторвастатин ФТ
Если Вы хотите прекратить лечение препаратом Аторвастатин ФТ, обратитесь к своему лечащему врачу.
При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.
Возможные нежелательные реакции
Подобно всем лекарственным препаратам, препарат Аторвастатин ФТ может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Если Вы заметили у себя появление какой-либо из указанных ниже серьезных нежелательных реакций, прекратите прием препарата и немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу или обратитесь в ближайшую больницу или отделение неотложной помощи.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1 000):
- Серьезные аллергические реакции с отеком лица, языка и горла, которые могут вызвать сильное затруднение дыхания.
- Серьезное поражение кожи с выраженным шелушением и отеком, образованием волдырей на коже, во рту, на глазах, половых органах и повышением температуры. Сыпь на коже в форме розово-красных пятен, особенно на ладонях рук или подошвах ног, которые могут превращаться в волдыри.
- Слабость мышц, болезненность, боль в мышцах или разрыв мышц или окрашивание мочи в красно-коричневый цвет, и, особенно, если это сопровождается плохим самочувствием и высокой температурой тела. Это состояние может быть обусловлено патологическим разрушением мышечной ткани. Патологическое разрушение мышечной ткани не всегда проходит самостоятельно, даже после прекращения приема аторвастатина, может быть опасно для жизни и может приводить к нарушению функции почек.
- Неожиданные или необычные кровотечения или кровоизлияния, что может свидетельствовать о нарушении работы печени. Вам следует как можно скopee проконсультироваться со своим лечащим врачом.
- Волчаноподобный синдром (включая сыпь, повреждение суставов и воздействие на клетки крови).
- воспаление носовые пазух, боль в горле, кровотечение из носа;
- аллергические реакции;
- повышение уровня глюкозы в крови (если Вы страдаете сахарным диабетом, то продолжайте тщательный контроль уровня глюкозы в крови), повышение уровня креатинкиназы в крови;
- головная боль;
- тошнота, запор, метеоризм, расстройство желудка, диарея;
- боль в суставах, боль в мышцах и боль в спине;
- отклонения в результатах анализа крови, свидетельствующие о возможном нарушении функции печени.
- анорексия (потеря аппетита), увеличение массы тела, снижение уровня глюкозы в крови (если Вы страдаете сахарным диабетом, то продолжайте тщательный контроль уровня глюкозы в крови);
- ночные кошмары, бессонница;
- головокружение, онемение или покалывание в пальцах рук и ног, снижение ощущения боли или прикосновения, изменение вкусового восприятия, потеря памяти;
- нечеткость зрения;
- звон в ушах и/или голове;
- рвота, отрыжка, боль в верхней и нижней части живота, панкреатит (воспаление поджелудочной железы, вызывающее боль в животе);
- гепатит (воспаление печени);
- сыпь, кожная сыпь и зуд, крапивница, выпадение волос;
- боль в шее, мышечная утомляемость;
- повышенная утомляемость, плохое самочувствие, слабость, боль в грудной клетке, припухлость, особенно в области лодыжек (отек), повышение температуры;
- положительный результат анализа на наличие лейкоцитов в моче.
- нарушение зрения;
- неожиданное кровотечение или синяки;
- холестаз (пожелтение кожи и слизистой оболочки глаз);
- повреждение сухожилия.
- аллергическая реакция − симптомы могут включать внезапную одышку, боль или чувство стеснения в грудной клетке, отек век, лица, губ, ротовой полости, языка и горла, затруднение дыхания, обморок;
- потеря слуха;
- гинекомастия (увеличение молочные желез у мужчин и женщин).
- постоянная мышечная слабость;
- миастения гравис (заболевание, вызывающее общую мышечную слабость, в том числе в некоторых случаях мышц, задействованных при дыхании);
- глазная миастения (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц).
- нарушения половой функции;
- депрессия;
- проблемы с дыханием, в том числе постоянный кашель и/или одышка или повышение температуры;
- сахарный диабет, развитие которого наиболее вероятно при повышении уровня глюкозы и жиров в крови, избыточном весе и высоком артериальном давлении. Ваш лечащий врач будет следить за состоянием Вашего здоровья во время лечения этим препаратом.
Хранение лекарственного препарата Розувастатин ФТ
Храните при температуре не выше 25℃.
Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.
Срок годности указан на упаковке.
Не применяйте препарат после истечения срока годности. Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
Содержимое упаковки и прочие сведения
Препарат Аторвастатин ФТ содержит в качестве действующего вещества аторвастатин (в виде аторвастатина кальция).
Аторвастатин ФТ 10 мг: каждая таблетка содержит 10,0 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция).
Аторвастатин ФТ 20 мг: каждая таблетка содержит 20,0 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция).
Аторвастатин ФТ 40 мг: каждая таблетка содержит 40,0 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая МКЦ 101, кальция карбонат, кроскармеллоза натрия (Е468), кросповидон (тип А), повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая МКЦ 103, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, лактозы моногидрат; оболочка таблетки: колликоат IR, тальк, титана диоксид (Е171).
Внешний вид лекарственного препарата Аторвастатин ФТ и содержимое упаковки
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Аторвастатин ФТ 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Аторвастатин ФТ 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Аторвастатин ФТ 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Дозировка 10 мг и 20 мг: по 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной белого цвета и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой; по 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.
Каждые 3 или 6 (по 10 таблеток), 2 или 4 (по 15 таблеток) контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещены в пачку из картона.
Дозировка 40 мг: по 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.
Каждые 3 или 6 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещены в пачку из картона.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Качественный и количественный состав
Аторвастатин ФТ 10 мг: каждая таблетка содержит в качестве действующего вещества 10,0 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция).
Аторвастатин ФТ 20 мг: каждая таблетка содержит в качестве действующего вещества 20,0 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция).
Аторвастатин ФТ 40 мг: каждая таблетка содержит в качестве действующего вещества 40,0 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция).
Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Аторвастатин ФТ 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Аторвастатин ФТ 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Аторвастатин ФТ 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия
Аторвастатин ФТ назначается в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина (OXc), холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, в том числе наследственной (гетерозиготной) гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb), когда диета и другие немедикаментозные меры не оказывают достаточного эффекта.
Аторвастатин ФТ также назначается для снижения уровня OXc и Хc-ЛПНП у взрослых с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или в случае, когда использование других методов невозможно.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов с высоким риском развития первого сердечно-сосудистого события (см. раздел «Фармакодинамические свойства») в качестве дополнительной меры на фоне коррекции других факторов риска.
Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Перед началом применения препарата Аторвастатин ФТ пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.
Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально с учетом исходного уровня Хс-ЛПНП, цели терапии и ответа пациента на проводимое лечение.
Стандартная начальная доза препарата − 10 мг один раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Максимальная доза препарата составляет 80 мг один раз в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
У большинства пациентов удается добиться контроля состояния при применении препарата Аторвастатин ФТ в дозе 10 мг один раз в сутки. Терапевтический эффект проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. Достигнутый эффект сохраняется при проведении длительной терапии.
Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия
Начальная доза препарата Аторвастатин ФТ составляет 10 мг один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Коррекцию дозы необходимо производить каждые 4 недели до достижения дозы 40 мг в сутки. После чего дозу препарата можно увеличить до максимальной дозы − 80 мг или назначить комбинированное лечение секвестрантами желчных кислот и аторвастатином в дозе 40 мг один раз в сутки.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
Данные по применению ограничены (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). У этих пациентов аторвастатин следует применять в качестве вспомогательного средства в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (например, ЛПНП-аферезом) или когда использование этих методов невозможно.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В основных исследованиях по профилактике применялась доза препарата 10 мг в сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП), отвечающих требованиям современных руководств, может понадобиться применение более высоких доз препарата.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Нарушение функции печени
Аторвастатин ФТ следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Применение препарата Аторвастатин ФТ противопоказано у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
У пациентов, которые одновременно принимают противовирусные препараты элбасвир/гразопревир для лечения гепатита С или препарат летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции и аторвастатин, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Не рекомендуется применение аторвастатина у пациентов, принимающих летермовир совместно с циклоспорином (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).
Лица пожилого возраста
При приеме препарата в рекомендуемых дозах его эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 70 лет не отличаются от таковых в общей популяции.
Дети
Гиперхолестеринемия
Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения гиперлипидемии у детей. Для достижения эффекта необходимо регулярно проводить повторное обследование пациентов.
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше составляет 10 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Дозу можно увеличивать до 80 мг ежедневно с учетом индивидуальной реакции на лечение и переносимости. Дозы должны быть индивидуализированы в соответствии с рекомендованной целью терапии. Корректировки следует делать с интервалами в 4 недели или больше. Титрация дозы до 80 мг ежедневно поддерживается данными исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, и ограниченными клиническими данными исследований, проведенных с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы «Нежелательные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).
Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности, полученные в ходе открытых исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет. Имеющиеся на сегодняшний момент данные представлены в разделах «Нежелательные реакции», «Фармакодинамические свойства», «Фармакокинетические свойства», но рекомендации касательно дозирования не могут быть даны.
У пациентов данной категории может быть более целесообразным применение других лекарственных форм/дозировок.
Способ применения
Аторвастатин ФТ предназначен для приема внутрь. Всю суточную дозу аторвастатина следует принимать в один прием в любое время дня, независимо от приема пищи.
Противопоказания
Применение препарата Аторвастатин ФТ противопоказано пациентам:
- с гиперчувствительностью к действующему веществу, а также к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Перечень вспомогательных веществ»);
- с заболеванием печени в активной фазе или устойчивым повышением активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза;
- во время беременности, грудного вскармливания и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).
- получающим противовирусные препараты глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита С.
Особые указания и меры предосторожности при применении
Нарушение функции печени
До начала лечения и периодически во время лечения необходимо контролировать показатели функции печени. При развитии у пациентов любых проявлений или симптомов, свидетельствующих о нарушении функции печени, следует провести у них определение биохимических показателей ее функции. При повышении активности трансаминаз их уровень следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность трансаминаз, более чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы (ВГН), сохраняется, рекомендуется снизить дозу или отменить прием препарата Аторвастатин ФТ (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Следует с осторожностью применять Аторвастатин ФТ у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Профилактика инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL)
По данным post-hoc анализа подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые первоначально получали аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с плацебо. Повышенный риск особенно часто отмечался у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент включения в исследование. Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт, соотношение риска и пользы аторвастатина в дозе 80 мг неизвестно, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
Влияние на скелетную мускулатуру
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин в редких случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать развитие миалгии, миозита и миопатии, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза (потенциально опасного для жизни состояния), который характеризуется выраженным повышением уровня креатинкиназы (KK) (в >10 раз выше ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.
Имеются очень редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальной мускулатуры и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статинами, наличие антител к ГМГ-КоА-редуктазе и улучшение на фоне приема иммунодепрессантов.
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. Перед началом приема статинов следует проводить определение уровня KK в следующих случаях:
- при нарушении функции почек;
- при гипотиреозе;
- при наличии в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышечной ткани;
- при наличии в анамнезе миотоксичности при применении статинов или фибратов;
- при наличии в анамнезе заболевания печени и/или злоупотребление алкоголем;
- у пожилых людей (в возрасте >70 лет) при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза, следует рассмотреть вопрос о необходимости определения уровня KK;
- в ситуациях, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови, например, в случае лекарственного взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия») и при применении особыми популяциями пациентов, включая генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
- Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о развитии мышечной боли, судорогах в мышцах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела.
- Если такие симптомы возникают в период лечения пациента аторвастатином, следует определить уровень KK. Если окажется, что он значительно повышен (в >5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить.
- Если симптомы со стороны мышечной ткани носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, даже если уровень KK в ≤5 раз превышает ВГН.
- Если симптомы исчезли и нормализовался уровень KK, то можно рассмотреть вопрос о повторном применении аторвастатина или другого препарата из этой группы в самой низкой дозировке при тщательном мониторинге.
- Необходимо прекратить прием аторвастатина, если наблюдается клинически значимое повышение уровня KK (в >10 раз выше ВГН) или был выставлен диагноз рабдомиолиза или заподозрено его развитие.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на аторвастатин
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (СYРЗА4) и является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1В1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами для OATPIB1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Одновременный прием аторвастатина и ингибиторов изофермента СYРЗА4 или белков- переносчиков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Данный риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать развитие миопатии, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Ингибиторы СYРЗА4
Известно, что мощные ингибиторы СYРЗА4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Необходимо, по возможности, избегать одновременного применения мощных ингибиторов СYРЗА4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов, используемых в лечении HCV (например, элбасвир/гразопревир), и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Поэтому, если одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином избежать нельзя, рекомендуется использовать более низкие начальные и более низкие максимальные дозировки аторвастатина, а также осуществлять надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).
Умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). При использовании эритромицина в сочетании со статинами отмечался повышенный риск развития миопатии. Исследования по взаимодействию с оценкой влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что как амиодарон, так и верапамил ингибируют активность СYРЗА4, и их одновременное применение с аторвастатином может приводить к повышению воздействия аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и умеренных ингибиторов СYРЗА4 рекомендуется назначать более низкие максимальные дозировки аторвастатина, а также осуществлять надлежащий клинический мониторинг состояния пациента. После начала применения или коррекции дозы ингибитора следует организовать надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациента.
Индукторы СYРЗА4
При совместном применении аторвастатина с индукторами цитохрома P450 ЗА (например, с эфавиренцем, рифампином, препаратами зверобоя) может наблюдаться вариабельное снижение концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря двойному механизму действия рифампина (индукция цитохрома P450 ЗА и ингибирование белка-переносчика OATP1B1, обеспечивающего захват гепатоцитами) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампина, поскольку отложенное применение аторвастатина после применения рифампина было связано с существенным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Тем не менее, неизвестно, влияет ли применение рифампина на концентрацию аторвастатина в клетках печени. Поэтому, если одновременного применения аторвастатина и рифампина избежать нельзя, следует организовать надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.
Ингибиторы переносчиков
При применении ингибиторов транспортных белков может отмечаться повышение системного воздействия аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами переносчиков, которые участвуют в элиминации аторвастатина, таких как OATP1B1/1ВЗ, ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ, приводящих к повышенной системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние процесса ингибирования транспортеров, участвующих в печеночном захвате, на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если одновременное применение неизбежно, следует организовать клиническое наблюдение с целью оценки эффективности (см. таблицу 1).
Не рекомендуется применение аторвастатина у пациентов, принимающих летермовир совместно с циклоспорином (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты
При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск развития данных явлений может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется для достижения терапевтической цели применять минимальную дозу аторвастатина, а также следует организовать надлежащее наблюдение за состоянием пациентов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Эзетимиб
При монотерапии эзетимибом отмечены случаи развития мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Следовательно, риск развития данных явлений может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. У таких пациентов рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга.
Колестипол
При одновременном применении аторвастатина с колестиполом отмечалось снижение концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови (отношение концентрации аторвастатина: 0,74). Вместе с тем, при совместном применении аторвастатина и колестипола липидные эффекты были более выраженными, чем в случае соответствующих монотерапий.
Фузидиевая кислота
Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном системном применении фузидиевой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия (вне зависимости от того, является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или обоих видов) все еще неизвестен. Поступали сообщения о рабдомиолизе (включая несколько смертельных случаев) у пациентов, принимающих препараты совместно.
Если необходимо лечение фузидиевой кислотой, лечение аторвастатином должно быть прекращено на протяжении всего лечения фузидиевой кислотой (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Колхицин
Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, при одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.
Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства
Дигоксин
При совместном многократном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечено незначительное повышение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Пациентам, принимающим дигоксин, показано проведение надлежащего наблюдения.
Оральные контрацептивы
При совместном применении аторвастатина и оральных контрацептивов наблюдалось повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин
В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином в течение первых 4 дней лечения наблюдалось незначительное снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунды), которое возвращалось в норму в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного взаимодействия отмечались крайне редко, определение протромбинового времени следует проводить перед началом применения аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и повторять его довольно часто на ранней стадии терапии с целью подтверждения отсутствия существенного изменения данного показателя. После документально подтвержденной стабилизации протромбинового времени можно продолжать контролировать его с интервалами, принятыми при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозировки аторвастатина или прекращении его применения следует повторно проводить эту же процедуру. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечались.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень лекарственного взаимодействия у пациентов детского возраста неизвестна. Приведенные выше сведения о лекарственном взаимодействии, а также предупреждения и меры предосторожности, указанные в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении», следует учитывать и у пациентов детского возраста.
Лекарственные взаимодействия
Таблица 1 − Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
& Представляет собой соотношение для типов лечения (совместное применение препарата и аторвастатина в сравнении с приемом только аторвастатина).
# Информация по клинической значимости приведена в разделах «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».
* В состав входит один или несколько компонентов, угнетающих активность CYP3A4, которые могут повышать концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, подвергающихся метаболическим превращениям под влиянием этого фермента. Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводило к снижению AUC орто-гидроксилированного активного метаболита на 20,4%. Употребление значительного количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) приводило к повышению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных соединений (аторвастатина и его метаболитов).
** Значение отношения основывается на данных, полученных при анализе единственного образца, взятого через 8-16 часов после приема дозы.
1 раз/сут – 1 раз в сутки; 2 раза/сут – 2 раза в сутки; 3 раза/сут – 3 раза в сутки; 4 раза/сут – 4 раза в сутки.
Таблица 2 − Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств
& Представляет собой соотношение для типов лечения (совместное применение препарата и аторвастатина в сравнении с приемом только аторвастатина).
* Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона практически не оказывало или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона.
1 раз/сут – 1 раз в сутки; 2 раза/сут – 2 раза в сутки.
Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим дозирования | Аторвастатин | ||
Доза (мг) | Отношение AUC& | Клинические рекомендации# | |
Глекапревир 400 мг 1 раз/сут / пибрентасвир 120 мг 1 раз/сут, 7 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 7 дней | 8,3 | Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел 4.3 «Противопоказания») |
Типранавир 500 мг 2 раза/сут / ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 8 дней (с 14 по 21 день) | 40 мг в 1 день, 10 мг на 20 день | 9,4 | В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. У этих пациентов рекомендуется проведение клинического мониторинга. |
Телапревир 750 мг 1 раз/8 часов, 10 дней | 20 мг, однократно | 7,9 | |
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза | 10 мг 1 раз/сут в течение 28 дней | 8,7 | |
Лопинавир 400 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней | 20 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 5,9 | В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуется снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 20 мг, показано проведение клинического мониторинга. |
Кларитромицин 500 мг 2 раза/сут, 9 дней | 80 мг 1 раз/сут в течение 8 дней | 4,5 | |
Саквинавир 400 мг 2 раза/сут / ритонавир (30 мг 2 раза/сут с 5-7 день, с последующим повышением дозы до 400 мг 2 раза/сут на 8 день), на 4-18 день, через 30 минут после приема аторвастатина | 40 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 3,9 | В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуется снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 40 мг, показано проведение клинического мониторинга. |
Дарунавир 300 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 9 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 3,4 | |
Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 4 дня | 40 мг однократно | 3,3 | |
Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 2,5 | |
Фосампренавир 1400 мг 2 раза/сут, 14 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 2,3 | |
Элбасвир 50 мг 1 раз/сут / гразопревир 200 мг 1 раз/сут, 13 дней | 10 мг однократно | 1,95 | Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в период одновременного применения с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир. |
Летермовир 480 мг 1 раз/сут, 10 дней | 20 мг однократно | 3,29 | Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в период одновременного применения с препаратами, содержащими летермовир. |
Нелфинавир 1250 мг 2 раза/сут, 14 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 28 дней | 1,74 | Особых рекомендаций нет. |
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз/сут* | 40 мг однократно | 1,37 | Не рекомендовано применять аторвастатин одновременно с большими количествами грейпфрутового сока. |
Дилтиазем 240 мг 1 раз/сут, 28 дней | 40 мг однократно | 1,51 | После начала приема дилтиазема или коррекции его дозировки показано проведение надлежащего клинического мониторинга. |
Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней | 10 мг однократно | 1,33 | У этих пациентов рекомендуется более низкая максимальная доза, а также проведение клинического мониторинга. |
Амлодипин 10 мг, однократно | 80 мг однократно | 1,18 | Особых рекомендаций нет. |
Циметидин 300 мг 4 раза/сут, 2 недели | 10 мг 1 раз/сут в течение 2 недель | 1,00 | Особых рекомендаций нет. |
Колестипол в дозе 10 г 2 раза/сут, 24 недели | 40 мг 1 раз/сут в течение 8 недель | 0,74** | Особых рекомендаций нет. |
Антацидное средство, в форме суспензии, содержащее гидроксиды магния и алюминия, 30 мл 4 раза/сут, 17 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 15 дней | 0,66 | Особых рекомендаций нет. |
Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут, 14 дней | 10 мг в течение 3 дней | 0,59 | Особых рекомендаций нет. |
Рифампин 600 мг 1 раз/сут, 7 дней (одновременное применение) | 40 мг однократно | 1,12 | Если одновременного применения избежать невозможно, рекомендуется применять аторвастатин и рифампин одновременно и проводить клинический мониторинг состояния пациента. |
Рифампин 600 мг 1 раз/сут, 5 дней (раздельный прием) | 40 мг однократно | 0,20 | |
Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней | 40 мг однократно | 1,35 | У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга. |
Фенофибрат 160 мг 1 раз/сут, 7 дней | 40 мг однократно | 1,03 | У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга. |
Боцепревир 800 мг 3 раза/сут, 7 дней | 40 мг однократно | 2,3 | У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга. При одновременном применении с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. |
Аторвастатин и режим дозирования | Совместно принимаемый лекарственный препарат | ||
Лекарственное средство / доза (мг) | Отношение AUC& | Клинические рекомендации | |
80 мг 1 раз/сут в течение 10 дней | Дигоксин 0,25 мг 1 раз/сут, 20 дней | 1,15 | Следует проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин. |
40 мг 1 раз/сут в течение 22 дней | Пероральное противозачаточное средство, 1 раз/сут, 2 месяца — норэтиндрон, 1 мг — этинилэстрадиол, 35 мкг | 1,28 1,19 | Особых рекомендаций нет. |
80 мг 1 раз/сут в течение 15 дней | * Феназон, 600 мг, однократно | 1,03 | Особых рекомендаций нет. |
10 мг однократно | Типранавир 500 мг 2 раза/сут/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 7 дней | 1,08 | Особых рекомендаций нет. |
10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | Фосампренавир 1400 мг 2 раза/сут, 14 дней | 0,73 | Особых рекомендаций нет. |
10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней | 0,99 | Особых рекомендаций нет. |
Фертильность, беременность и лактация
Женщины с детородным потенциалом
Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии (см. раздел «Противопоказания»).
Беременность
Применение препарата Аторвастатин ФТ противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина у беременных женщин не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического воздействия на репродуктивную функцию.
При приеме беременной женщиной аторвастатина возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не оказывает существенного влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
В связи с этим, Аторвастатин ФТ не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо приостановить прием препарата Аторвастатин ФТ на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций, женщинам, принимающим Аторвастатин ФТ, следует прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»). Применение аторвастатина в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на мужскую или женскую фертильность.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Аторвастатин оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Нежелательные реакции
Согласно сведениям базы данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина, в которых приняли участие 16 066 пациентов (8755 пациентов принимали аторвастатин и 7311 пациентов − плацебо), проходивших лечение в среднем в течение 53 недель, 5,2% пациентов в гpyппe аторвастатина прекратили терапию в связи с развитием нежелательных реакций, по сравнению с 4,0% пациентов в гpyппe плацебо.
В таблице ниже приведены нежелательные реакции, зафиксированные при приеме препарата аторвастатина в ходе клинических исследований и обширного пострегистрационного применения препарата.
Для оценки частоты нежелательных реакций принята следующая классификация: очень часто (1≥/10), часто (≥1/100, но < 1/10), нечасто (≥1/1000, но < 1/100), редко (≥1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, получавших аторвастатин, были зарегистрированы случаи повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения были, как правило, мягкими, преходящими и не требовали прерывания лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в >3 раза превышающее верхнюю границу нормы) было зафиксировано у 0,8% пациентов, получавших лечение препаратом аторвастатина. Эти повышения носили дозозависимый характер и претерпевали обратное развитие у всех пациентов.
В ходе клинических исследований у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение уровней креатинкиназы в сыворотке крови (в 3 раза выше верхней границы нормы), характерное и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни, в 10 раз превышающие верхнюю границу нормы, выявляли у 0,4% пациентов, принимавших аторвастатин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Пациенты детского возраста
У пациентов детского возраста, которым было от 10 до 17 лет, лечившихся аторвастатином, профиль нежелательных явлений был в целом схож с профилем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями у обеих групп вне зависимости от оценки причинно-следственной связи были инфекции. Не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание в ходе трехлетнего исследования на основании оценки общего созревания и развития, оценки по шкале Таннера и измерения роста и массы тела. Профиль безопасности и переносимости среди пациентов детского возраста был схож с известным профилем безопасности среди взрослых пациентов.
Клиническая база данных по безопасности включает данные по безопасности 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте <6 лет, 121 пациент был в возрасте от 6 до 9 лет и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. Согласно имеющимся данным, частота, тип и серьезность нежелательных реакций у детей схожи с таковыми у взрослых.
При приеме некоторых статинов были зарегистрированы следующие нежелательные реакции:
Системно-органный класс | Частота | Нежелательные реакции |
Инфекции и инвазии | Часто | Назофарингит |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Редко | Тромбоцитопения |
Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Аллергические реакции |
Очень редко | Анафилаксия | |
Нарушения метаболизма и питания | Часто | Гипергликемия |
Нечасто | Гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия | |
Психические нарушения | Нечасто | Ночные кошмары, бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль |
Нечасто | Головокружение, парестезии, гипестезии, дисгевзия, амнезия | |
Редко | Периферическая нейропатия | |
Неизвестно | Миастения гравис | |
Нарушения со стороны органа зрения | Нечасто | Нечеткое зрение |
Редко | Нарушение зрения | |
Неизвестно | Глазная миастения | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Нечасто | Шум в ушах |
Очень редко | Потеря слуха | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение |
Желудочно-кишечные нарушения | Часто | Запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея |
Нечасто | Рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Гепатит |
Редко | Холестаз | |
Очень редко | Печеночная недостаточность | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | Крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция |
Редко | Ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | |
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Часто | Миалгия, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, опухание суставов, боль в спине |
Нечасто | Боль в шее, мышечная утомляемость | |
Редко | Миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия, иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия | |
Очень редко | Волчаноподобный синдром | |
Неизвестно | Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел 4.4) | |
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Очень редко | Гинекомастия |
Общие нарушения и реакции в месте введения | Нечасто | Недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка |
Лабораторные и инструментальные данные | Часто | Нарушения показателей, отражающих функцию печени, увеличение уровня креатинфосфокиназы |
Нечасто | Положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче |
- половая дисфункция;
- депрессия;
- единичные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
- сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки препарата Аторвастатин ФТ нет. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует контролировать показатели функции печени, а также уровень KK в сыворотке крови. Учитывая активное связывание препарата с белками плазмы, гемодиализ вряд ли способен значимо ускорить клиренс аторвастатина.
Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Код АТХ: С10АА05.
Аторвастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы − ключевого фермента, который регулирует преобразование 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецептор).
Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-KoA редуктазу и, соответственно, биосинтез холестерина в печени и увеличивая число ЛПНП-рецепторов на мембранах гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, которые обычно не отвечают на лечение гиполипидемическими средствами.
В ходе исследования доза-эффект аторвастатин снижал концентрации общего холестерина (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%), при этом вызывая увеличение концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1 различной степени выраженности. Эти результаты согласуются с таковыми у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было продемонстрировано, что снижение уровня OXc, Хс-ЛІПНП и аполипопротеина В приводит к снижению риска сердечно-сосудистых явлений и смертности.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
В многоцентровое 8-недельное открытое благотворительное исследование с дополнительной необязательной фазой переменной продолжительности было включено 335 пациентов, у 89 из которых была диагностирована гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия. У этих 89 пациентов среднее снижение уровня Хс-ЛПНП составило примерно 20%. В данном исследовании аторвастатин назначали в дозах, достигавших 80 мг/сут.
Атеросклероз
В ходе исследования REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study − Обратное развитие атеросклероза при интенсивной гиполипидемической терапии) с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), проводимого во время ангиографии, сравнивалась эффективность интенсивного и стандартного режима снижения уровня липидов (аторвастатин в дозе 80 мг/сут и правастатин в дозе 40 мг/сут, соответственно) на выраженность коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС. В данном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, контролируемом клиническом исследовании ВСУЗИ было выполнено в начале лечения и через 18 месяцев у 502 пациентов. В группе аторвастатина (n=253) прогрессирования атеросклероза выявлено не было.
В группе аторвастатина медиана изменения общего объема атеросклеротической бляшки от исходного уровня в процентах (первичный критерий исследования) составила -0,4% (p=0,98), а в гpyппe правастатина (n=249) +2,7% (p=0,001). По сравнению с правастатином эффекты аторвастатина являлись статистически значимыми (p=0,02). Влияние интенсивного снижения уровней липидов на сердечно-сосудистые конечные точки (например, потребность в реваскуляризации, нелетальный инфаркт миокарда, коронарная смерть) в этом исследовании не изучалось.
В гpyппe аторвастатина Хс-ЛПНП снизился в среднем на 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) от исходного уровня 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 28), а в гpyппe правастатина Хс-ЛПНП снизился в среднем на 2,85 ммоль/л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) от исходного уровня 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 26) (p<0,000l). Кроме того, аторвастатин значимо снижал средний уровень OXc на 34,1% (правастатин: -18,4%, p<0,0001), средний уровень ТГ на 20% (правастатин: -6,8%, p<0,0009) и средний уровень аполипопротеина-В на 39,1% (правастатин: -22%, p<0,0001). Аторвастатин повышал средний уровень Хс-ЛПВП на 2,9% (правастатин: +5,6%, p=NS). В гpyппe аторвастатина содержание СРБ (С-реактивного белка) снизилось в среднем на 36,4% по сравнению со снижением на 5,2% в гpyппe правастатина (p<0,0001).
Данные результаты были получены при использовании дозировки 80 мг. Таким образом, результаты, полученные в этом исследовании, нельзя экстраполировать на более низкие дозировки. Профиль безопасности и переносимости препаратов был сопоставим в обеих гpyппax лечения.
Влияние интенсивного снижения уровней липидов на основные сердечно-сосудистые конечные точки в этом исследовании не изучалось. Таким образом, клиническая значимость этих результатов визуализации в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых явлений неизвестна.
Острый коронарный синдром
В ходе исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering − Уменьшение Ишемии Миокарда при Агрессивном Снижении уровня Холестерина) проводилась оценка воздействия аторвастатина в дозе 80 мг/сут у 3086 пациентов (n = 1538 в группе аторвастатина; n = 1548 в группе плацебо) с острым коронарным синдромом (инфарктом миокарда без зубца Q или нестабильной стенокардией). Лечение начиналось во время острой фазы при поступлении в стационар и продолжалось в течение 16 недель. Прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут удлинял время до возникновения комбинированной первичной конечной точки (включавшей летальный исход по любой причине, нелетальный ИМ, остановку сердца, потребовавшую реанимационных мероприятий, или стенокардию с признаками ишемии миокарда, потребовавшую госпитализации), при этом снижение риска составляло 16% (р = 0,048), что было главным образом обусловлено снижением частоты повторной госпитализации по поводу стенокардии с подтвержденной ишемией миокарда на 26% (р = 0,018). Другие вторичные конечные точки самостоятельно не достигли уровня статистической значимости (в целом, плацебо − 22,2 %, аторвастатин − 22,4 %).
Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал профилю, описанному в разделе 4.8.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В ходе исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm – Англо-скандинавское исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний, гиполипидемическая ветвь) с участием пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 40-79 лет, у которых в анамнезе не было инфаркта миокарда или лечения стенокардии, а уровень общего холестерина составлял <6,5 ммоль/л (251 мг/дл), изучалось влияние аторвастатина на вероятность летальной и нелетальной ИБС. У всех пациентов отмечалось не менее 3 факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст ≥55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС в анамнезе у родственника первой степени родства, соотношение ОХс/Хс-ЛПВП >6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, случаи цереброваскулярных проявлений в прошлом, специфические отклонения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия. Не у всех пациентов, включенных в исследование, имелся высокий риск развития первого сердечно-сосудистого явления.
В ходе данного исследования пациенты получали антигипертензивную терапию (режим лечения на основе амлодипина или атенолола) и либо аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n = 5168), либо плацебо (n = 5137).
Абсолютные и относительные показатели влияния аторвастатина на снижение риска развития заболеваний:
1По разнице приблизительных значений частоты явлений, возникающих в течение медианы наблюдения 3,3 года. ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт миокарда.
Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечалось (185 vs. 212 явлений, р = 0,17 и 74 vs. 82 явления, р = 0,51). При анализе подгрупп пациентов, разделенных по половому признаку (81% мужчин, 19% женщин), было установлено, что положительный эффект аторвастатина наблюдался у мужчин и не выявлялся у женщин, вероятно, в связи с низкой частотой развития данных явлений в женской подгруппе. Общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была численно выше у женщин (38 vs. 30 и 17 vs. 12), но данные различия не были статистически значимыми. Отмечались значимые различия результатов лечения в зависимости от антигипертензивной терапии на исходном уровне. При приеме аторвастатина удалось получить значимое снижение первичных конечных точек (летальной ИБС плюс нелетального ИМ) у пациентов, получавших амлодипин (OP 0,47 (0,32-0,69), р = 0,00008), в отличие от пациентов, получавших атенолол (OP 0,83 (0,59-1,17), р = 0,287).
Оценку влияния аторвастатина на фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые заболевания также проводили в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study − Объединенное исследование влияния аторвастатина на пациентов с сахарным диабетом) с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 40-75 лет, без наличия сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и уровнем Хс-ЛПНП ≤4,14 ммоль/л (160 мг/дл) и ТГ ≤6,78 ммоль/л (600 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечался, по меньшей мере, 1 фактор риска: артериальная гипертензия, курение в настоящее время, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.
В ходе исследования пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410) с медианой наблюдения 3,9 лет.
Абсолютные и относительные показатели влияния аторвастатина на снижение риска развития заболеваний:
1По разнице приблизительных значений частоты явлений, возникающих в течение медианы наблюдения 3,9 года. ОИМ = острый инфаркт миокарда; АКШ = аортокоронарное шунтирование; ИМ = инфаркт миокарда; ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Различий в терапевтическом эффекте в зависимости от пола пациента, возраста или исходного уровня Хс-ЛПНП не наблюдалось. Отмечалась положительная тенденция в отношении смертности (82 смертельных исхода в гpyппe плацебо по сравнению с 61 в гpyппe, принимавшей аторвастатин, p=0,0592).
Повторный инсульт
В ходе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels − Профилактика инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина) изучалось влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и плацебо на инсульт у 4731 пациента, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), без ИБС в анамнезе в течение 6 месяцев до исследования. 60% пациентов были лицами мужского пола, возраст пациентов варьировал от 21 года до 92 лет (средний возраст составил 63 года), средний исходный уровень ЛПНП составлял 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При лечении аторвастатином средний уровень Хс-ЛПНП составлял 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) при приеме плацебо. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 4,9 года.
Прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки уменьшал риск первичной конечной точки в виде фатального или нефатального инсульта на 15% (отношение рисков 0,85; 95% ДИ, 0,72-1,00; p=0,05 или 0,84; 95% ДИ, 0,71-0,99; p=0,03 после поправки на исходные факторы) по сравнению с плацебо. Общая смертность составила 9,1% (216/2365) для аторвастатина vs 8,9% (211/2366) для плацебо.
По данным post-hoc анализа аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту развития ишемического инсульта (218/2365, 9,2% vS. 274/2366, 11,6%, p=0,0l) и повышал частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) по сравнению с плацебо.
ОХ – общий холестерин; Хс-ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; Х-ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ – триглицериды; Апо-В – аполипротеин В; «Месяц 36/ОЛ» − включены данные последнего визита пациентов, прекративших участие до истечения запланированных 36 месяцев; «*» − N на 30-й месяц для этого параметра составляло 207; «**» − N на исходном уровне для этого параметра составляло 270; «***» − N для месяца 36/ОЛ для этого параметра составляло 243; «#» − г/л для Апо-В.
Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у детей в возрасте от 10 дo 17 лет
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек в постменархиальный период в возрасте 10-17 лет (средний возраст 14,1 год), страдавших гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) или тяжелой гиперхолестеринемией были рандомизированы на получение либо аторвастатина (n=140), либо плацебо (n=47) в течение 26 недель, после чего все дети получали аторвастатин еще в течение 26 недель. Доза аторвастатина (1 раз/сут) составляла 10 мг в течение первых 4 недель с последующим титрованием до 20 мг в том случае, если уровень холестерина ЛПНП был >3,36 ммоль/л. Аторвастатин достоверно снижал уровень общего холестерина, Хс-ЛПНП, ТГ и апопротеина В в плазме крови в течение 26 недель двойной слепой фазы исследования. Среднее достигнутое в ходе 26-недельной двойной слепой фазы исследования значение Хс-ЛПНП составило 3,38 ммоль/л (диапазон: 1,81-6,26 ммоль/л) в группе пациентов, принимавших аторвастатин, по сравнению с 5,91 ммоль/л (диапазон: 3,93-9,96 ммоль/л) в группе пациентов, получавших плацебо.
Дополнительное исследование с участием пациентов с гиперхолестеринемией в возрасте 10-18 лет, в ходе которого проводилось сравнение аторвастатина и колестипола показало, что прием аторвастатина (N = 25) приводил к значительному снижению Хс-ЛПНП на 26 неделе (р < 0,05) по сравнению с колестиполом (N = 31).
В исследование у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию) были включены 46 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин с титрацией дозы в соответствии с ответом на лечение (некоторые пациенты получали аторвастатин в дозе 80 мг в сутки). Данное исследование продолжалось 3 года: уровень Хс-ЛПНП снижался на 36%.
Долговременная эффективность терапии аторвастатином в детском возрасте в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом состоянии не установлена.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требования выполнения обязательств в отношении предоставления результатов исследований применения аторвастатина у детей в возрасте от 0 до 6 лет в лечении гетерозиготной гиперхолестеринемии и у детей в возрасте от 0 до 18 лет в лечении гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии, комбинированной (смешанной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и для профилактики сердечно-сосудистых явлений (для получения информации по применению препарата в детском возрасте см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Явление | Снижение относительного риска (%) | Кол-во явлений (аторвастатин в сравнении с плацебо) | Снижение абсолютного риска1 (%) | p-значение |
ИБС с летальным исходом и нелетальный ИМ | 36% | 100 vs. 154 | 1,1% | 0,0005 |
Общее количество сердечно-сосудистых явлений и процедур по реваскуляризации | 20% | 389 vs. 483 | 1,9% | 0,0008 |
Общее количество коронарных явлений | 29% | 178 vs. 247 | 1,4% | 0,0006 |
Явление | Снижение относительного риска (%) | Кол-во явлений (аторвастатин vs плацебо) | Снижение абсолютного риска1 (%) | р-значение |
Основные сердечно-сосудистые осложнения (летальная и нелетальная форма ОИМ, бессимптомный ИМ, смерть вследствие острой ИБС, нестабильная стенокардия, АКШ, ЧТКА, реваскуляризация, инсульт) | 37% | 83 vs. 127 | 3,2% | 0,0010 |
ИМ (летальная и нелетальная форма ОИМ, бессимптомный ИМ) | 42% | 38 vs. 64 | 1,9% | 0,0070 |
Инсульт (летальный и нелетальный) | 48% | 21 vs. 39 | 1,3% | 0,0163 |
- Риск развития геморрагического инсульта был повышен у пациентов, включенных в исследование, которые ранее перенесли геморрагический инсульт (7/45 в гpyппe аторвастатина vs. 2/48 в группе плацебо; OP = 4,06, 95% ДИ: 0,84-19,57), риск развития ишемического инсульта был одинаковым в обеих гpyппax (3/45 в гpyппe аторвастатина vs. 2/48 в гpyппe плацебо; OP = 1,64, 95 % ДН: 0,27-9,82).
- Риск развития геморрагического инсульта был повышен у пациентов, включенных в исследование, которые ранее перенесли лакунарный инфаркт (20/708 в группе аторвастатина vs. 4/701 в гpyппe плацебо; OP = 4,99, 95% ДИ: 1,71-14,61), риск ишемического инсульта у этих пациентов был снижен (79/708 в группе аторвастатина vs. 102/701 в группе плацебо; OP = 0,76, 95% ДИ: 0,57-1,02). Вполне возможно, что чистый риск инсульта повышается у пациентов, ранее перенесших лакунарный инфаркт и получающих аторвастатин в дозе 80 мг/сут.
Момент времени | N | ОХ (СО) | Хс-ЛПНП (СО) | Х-ЛПВП (СО) | ТГ (СО) | Апо-В (СО)# |
Исходный уровень | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
Месяц 30 | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
Месяц 36/ОЛ | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации (Сmax) в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень всасывания аторвастатина повышается пропорционально дозе препарата. Биодоступность таблеток аторвастатина, покрытых оболочкой, по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы − около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥98%.
Биотрансформация
Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента СYРЗА4 с образованием орто- и парагидроксилирированных производных и различных продуктов бета-окисления. Помимо других способов метаболизма, эти продукты подвергаются дальнейшей глюкуронизации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы, сопоставимую с таковой аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Элиминация
Аторвастатин выводится, главным образом, с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, не подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы сохраняется примерно в течение 20-30 часов в связи с наличием активных метаболитов.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами для OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат Р-гликопротеина и БРРМЖ, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста
У здоровых пациентов пожилого возраста концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, в то время как действие на липидный профиль сопоставимо с таковым, наблюдаемым у лиц более молодого возраста.
Дети
В открытом 8-недельном исследовании пациенты детского возраста I стадии полового развития по Таннеру (n=15) и ≥II стадии полового развития по Таннеру (n=24) в возрасте 6-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали аторвастатин, соответственно, по 5 или 10 мг в жевательных таблетках или 10 и 20 мг в таблетках, покрытых оболочкой, 1 раз в сутки. В популяционной модели фармакокинетики аторвастатина единственной значимой ковариатой была масса тела.
Кажущийся клиренс аторвастатина после перорального приема у пациентов детского возраста был подобен таковому у взрослых при аллометричном масштабировании данных по массе тела. В диапазоне экспозиции аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось устойчивое снижение уровней Хс-ЛПНП и общего Xc.
Пол
Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме у женщин отличаются от таковых у мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% выше и AUC на 10% ниже). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.
Пациенты с нарушением функции почек
Заболевание почек не оказывает влияния на концентрации аторвастатина и его активных
метаболитов в плазме крови или их действие на показатели липидного обмена.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по Чайлд — Пью) концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови значительно повышены (Cmax приблизительно в 16 раз и AUC в 11 раз).
Полиморфизм SLOC1B1
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью транспортера OATP1В1. У пациентов с полиморфизмом по гену SLCO1B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел 4.4). Полиморфизм по гену, кодирующему OATPIB1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциировался с ростом AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с AUC аторвастатина у лиц, не имеющих этого варианта генотипа (c.521TT). Также у этих пациентов возможно генетически обусловленное нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия для эффективности препарата неизвестны.
Доклинические данные
Аторвастатин не проявлял мутагенного и кластогенного потенциала в 4 тестах in vitro и в одном анализе in vivo. Препарат не вызывал канцерогенного действия у крыс, но высокие дозы препарата у мышей (приводящие к 6-11-кратному увеличению AUC 0-24 ч, достигаемому у людей при максимальной рекомендованной дозе) вызывали развитие гепатоцеллюлярной аденомы у самцов и гепатоцеллюлярной карциномы у самок.
Согласно данным экспериментальных исследований у животных, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы могут влиять на развитие эмбриона или плода. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не оказывал воздействия на фертильность и не оказывал тератогенного действия, однако наблюдалась фетальная токсичность у плода при назначении токсичных доз самкам крыс и кроликов. Развитие детенышей крыс замедлялось и выживаемость снижалась при назначении высоких доз препарата самкам крыс. Не наблюдалось перехода препарата через плаценту у крыс. Плазменные концентрации аторвастатина у крыс такие же, как в грудном молоке. Неизвестно, выводится ли аторвастатин и его метаболиты с грудным молоком у человека.
Перечень вспомогательных веществ
Целлюлоза микрокристаллическая МКЦ 101
Кальция карбонат
Кроскармеллоза натрия (Е468)
Кросповидон (тип А)
Повидон К30
Целлюлоза микрокристаллическая МКЦ 103
Натрия лаурилсульфат
Магния стеарат
Лактозы моногидрат
Оболочка таблетки
Колликоат IR
Тальк
Титана диоксид (Е171)
Срок годности
3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре не выше 25℃
Характер и содержимое упаковки
Дозировка 10 мг и 20 мг: по 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной белого цвета и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой; по 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.
Каждые 3 или 6 (по 10 таблеток), 2 или 4 (по 15 таблеток) контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещены в пачку из картона.
Дозировка 40 мг: по 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой.
Каждые 3 или 6 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещены в пачку из картона.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
ФАРМАКОНАДЗОР
Мы заботимся о безопасности своих препаратов и здоровье потребителей
оставить отзыв Перейти к заполнению формы обратной связи