Амлоприл®

Таблетки. Двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской на одной стороне. Риска не предназначена для деления таблетки с целью получить меньшую дозу.

• Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых.

Препарат показан пациентам в качестве альтернативы одновременному приему лизиноприла и амлодипина, если указанные дозы обеспечивают адекватный контроль артериального давления (АД).

Способ применения Только для применения у взрослых. Амлоприл принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от приема пищи. Следует принимать препарат в одно и то же время суток. Режим дозирования Рекомендуемая доза – 1 таблетка (10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина) 1 раз в сутки. Риска не предназначена для деления таблетки с целью получить меньшую дозу, деление таблетки по риске допускается только с целью облегчения проглатывания. Максимальная суточная доза – 1 таблетка (10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина). Как правило, комбинированный лекарственный препарат с фиксированными дозами не применяется в качестве начальной терапии. Лекарственный препарат Амлоприл применяется в качестве альтернативы при одновременном приеме препарата, содержащего только лизиноприл, и препарата, содержащего только амлодипин, для тех пациентов, у которых оптимальные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина составляют 10 мг и 5 мг соответственно. При необходимости коррекции дозы рекомендована титрация дозы каждого компонента по отдельности. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции почек необходимо титровать дозы, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время лечения необходимо контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случаях ухудшения функции почек комбинированный препарат следует отменить и заменить его на лизиноприл и амлодипин в необходимых дозах. Пациенты с нарушением функции печени Выведение амлодипина может быть замедлено у пациентов с нарушением функций печени. Четкие рекомендации по режиму дозирования в таких случаях не установлены, поэтому фиксированную комбинацию лизиноприла и амлодипина следует назначать с осторожностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо предварительно титровать дозы при раздельном приеме лизиноприла и амлодипина. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Пациентам пожилого возраста лекарственный препарат следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях не было обнаружено связанных с возрастом изменений профиля эффективности или безопасности амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Дети и подростки Безопасность и эффективность применения комбинации лизиноприла и амлодипина у детей и подростков не установлены.

• Повышенная чувствительность к какому-либо из активных компонентов (амлодипину или лизиноприлу) или к какому-либо из вспомогательных веществ (см. раздел «Перечень вспомогательных веществ»);
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина и/или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
• ангионевротический отек в анамнезе, вызванный применением любых иАПФ, а также наследственный или идиопатический виды ангионевротического отека;
• выраженная артериальная гипотензия;
• шок (в том числе кардиогенный шок);
• обструкция выводного тракта левого желудочка (при тяжелой степени аортального стеноза и/или гипертрофической кардиомиопатии);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение 28 первых дней);
• одновременное применение с препаратами на основе алискирена у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);

• одновременное применение с комбинацией сакубитрил/валсартан (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»);
• 2-й и 3-й триместры беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»);
• возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности лекарственного препарата в данной возрастной группе).

Особые указания и меры предосторожности при применении, связанные с лизиноприлом Артериальная гипотензия, сопровождающаяся симптомами Выраженное снижение артериального давления (АД) с развитием клинических симптомов редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией (АГ), получающих лизиноприл, риск возникновения гипотензии выше при уменьшенном объеме циркулирующей крови (ОЦК), например, вследствие терапии диуретиками, диеты с ограничением потребления соли, диализа, диареи или рвоты, или при тяжелой форме ренинзависимой гипертензии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия» и «Нежелательные реакции»). Случаи гипотензии наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью независимо от наличия сопутствующей почечной недостаточности. Гипотензия чаще наблюдается у пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, которая выражается приемом высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или функциональной почечной недостаточностью. У пациентов с высоким риском развития гипотензии начало терапии лизиноприлом и каждое увеличение дозы должно тщательно контролироваться. Это касается также пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или цереброваскулярным заболеванием, у которых значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или к острому нарушению мозгового кровообращения (инсульту). При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения лизиноприла; прием препарата можно возобновить после нормализации АД путем увеличения объема крови. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным АД лизиноприл может вызвать дополнительное снижение АД. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является причиной для отмены препарата. Если гипотензия приводит к развитию каких-либо симптомов, может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения лизиноприлом. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Имеются данные о том, что совместное применение иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) или алискирена связано с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижением функции почек (включая острую почечную недостаточность). По этой причине двойная блокада РААС с совместным применением иАПФ, БРА II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). В случаях, когда терапия с применением двойной блокады абсолютно необходима, она должна проводиться только под наблюдением специалиста при частом контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и БРА II не должны применяться совместно у пациентов с диабетической нефропатией. Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда Лечение лизиноприлом не следует начинать при остром инфаркте миокарда у пациентов с риском дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения сосудорасширяющими средствами: это пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) 100 мм рт. ст. и ниже или с кардиогенным шоком. Если лечение лизиноприлом продолжается при САД ≤120 мм рт. ст., но>100 мм рт. ст. в течение первых 3 дней после инфаркта, доза лизиноприла должна быть снижена до 2,5 мг внутрь. Поддерживающая доза, начиная с 4-го дня после инфаркта, должна быть снижена до 5 мг или временно до 2,5 мг, если САД составляет 100 мм рт. ст. или ниже. При возникновении длительной гипотензии (САД менее 90 мм рт. ст. на протяжении более чем 1 часа) прием лизиноприла необходимо прекратить. Стеноз аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия Как и другие препараты из группы иАПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выводного тракта левого желудочка при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии. Почечная недостаточность При почечной недостаточности (клиренс креатинина ˂ 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла устанавливается в зависимости от значений клиренса креатинина, а затем корректируется с учетом клинического ответа на терапию. У таких пациентов необходим периодический контроль уровня калия и креатинина. У пациентов с сердечной недостаточностью гипотензия, возникающая после начала терапии иАПФ, может привести к прогрессированию нарушения почечной функции. У таких пациентов отмечались случаи острой почечной недостаточности, обычно обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших иАПФ, отмечались случаи обратимого повышения уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Эти изменения чаще возникают у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. При наличии реноваскулярной АГ существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и с осторожным увеличением дозы. Так как диуретики могут усугублять данное состояние, их необходимо отменить; почечная функция должна контролироваться в течение первых нескольких недель терапии. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее диагностированных заболеваний почек отмечалось увеличение в крови концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке, как правило, незначительное и преходящее, особенно при одновременном приеме с диуретиками. Наиболее вероятны изменения у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или лизиноприла. При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с нарушением функции почек, определяемым как концентрация креатинина в сыворотке более 177 мкмоль/л и/или протеинурия, превышающая 500 мгза24 ч. Если дисфункция почек развивается во время лечения лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке превышает 265 мкмоль/л или вдвое выше от первоначального значения), врач должен рассмотреть возможность отмены лизиноприла. Гиперчувствительность/ангионевротический отек В редких случаях при применении иАПФ сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием лизиноприла, обеспечить соответствующую терапию и наблюдение до полного и устойчивого разрешения симптомов. Даже в тех случаях, когда наблюдаемая отечность языка не сопровождается затруднением дыхания, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными средствами и кортикостероидами может оказаться недостаточно. В очень редких случаях сообщалось о летальных исходах в связи с развитием отека гортани или языка. У пациентов с развитием отека языка, голосовой щели или гортани риск обструкции дыхательных путей выше, особенно при наличии в анамнезе хирургического вмешательства в области дыхательных путей. В таких случаях показана неотложная терапия, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного и устойчивого разрешения симптомов. У пациентов с наличием в анамнезе ангионевротического отека, не связанного с иАПФ, возможно, имеется повышенный риск его развития при приеме иАПФ (см. раздел «Противопоказания»). Противопоказано совместное применение иАПФ и препаратов, содержащих комбинацию сакубитрил/валсартан, в связи с повышенным риском развития ангионевротического отека. Применение комбинации сакубитрил/валсартан должно начинаться не раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы лизиноприла. Применение лизиноприла должно начинаться не раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы препарата, содержащего сакубитрил/валсартан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Одновременное применение иАПФсрацекадотрилом, ингибиторомmTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус),вилдаглиптиномили активатором тканевого плазминогена может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Необходимо соблюдать осторожность при назначении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим иАПФ. Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) и одновременно получающих иАПФ. В таких случаях следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа мембраны для диализа или переводе на антигипертензивный препарат другого класса. Анафилактоидные реакции у пациентов во время проведения процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) В редких случаях сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидных реакций при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата у пациентов, принимающих иАПФ. Таких реакций удавалось избежать с помощью временной отмены иАПФ перед каждым проведением афереза. Десенсибилизация ядом перепончатокрылых У пациентов, получающих иАПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, яд насекомых), наблюдались устойчивые анафилактоидные реакции. У тех же пациентов удавалось избежать развития анафилактоидных реакций при отмене иАПФ на время проведения десенсибилизирующей терапии, однако они появлялись повторно при случайном/ошибочном приеме иАПФ несмотря на временную отмену. Воздействие на печень Очень редко применение иАПФ ассоциировалось с развитием синдрома, который начинался с холестатической желтухи и прогрессировал до фульминантного некроза печени, в некоторых случаях, с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неизвестен. Пациенты, получающие лизиноприл, при развитии желтухи или повышении концентрации ферментов, характеризующих функцию печени, должны прекратить прием препарата и находиться под медицинским наблюдением. Нейтропения/агранулоцитоз Сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимающих иАПФ. При нормальной функции почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы и проходят после прекращения приема иАПФ. Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагеновой (сосудистой) болезнью, пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, терапию аллопуринолом илипрокаинамидом или в случае сочетания этих факторов, особенно если имеется нарушение функции почек. У некоторых таких пациентов развивались тяжелые инфекции, которые иногда не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. При применении лизиноприла у таких пациентов рекомендуется проводить периодический мониторинг количества лейкоцитов, а также следует предупредить пациента о необходимости информировать врача о любых признаках инфекции. Расовая принадлежность У пациентов негроидной расы иАПФ чаще вызывают ангионевротический отек, чем у пациентов других рас. Как и в случае с другими иАПФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД, чем у пациентов других рас, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы с АГ. Кашель При применении иАПФ сообщалось о возникновении кашля. Кашель, как правило, непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены препарата. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать вариант его развития на фоне приема иАПФ. Хирургическое вмешательство/общая анестезия При проведении обширных хирургических вмешательств или анестезии с помощью средств, которые вызывают снижение АД, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторной секреции ренина. Если развивается артериальная гипотензия (вероятно, возникающая за счет этого механизма), состояние может быть скорректировано увеличением объема циркулирующей крови. Гиперкалиемия Ингибиторы АПФ могут вызвать развитие гиперкалиемии за счет ингибирования высвобождения альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначительный. Однако у пациентов с нарушением функции почек, сахарным диабетом и/или у пациентов, принимающих средства, содержащие калий (в том числе калийсодержащие заменители соли, калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки), другие препараты, вызывающие повышение уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или БРА II, может развиться гиперкалиемия. Пациентам, получающим иАПФ, назначать калийсберегающие диуретики и БРА II следует с осторожностью; необходимо регулярно контролировать уровни калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Пациенты с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические лекарственные препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения каким-либо препаратом из группы иАПФ необходимо контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Одновременное применение с препаратами на основе лития Как правило, не рекомендуется совместный прием препаратов лития и лизиноприла (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).   Беременность Применение иАПФ не рекомендуется вовремя 1-ого триместра беременности и противопоказано во время 2-ого и 3-его триместров беременности. За исключением случаев, когда продолжение терапии иАПФ является жизненно необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на терапию альтернативными антигипертензивными препаратами с установленным профилем безопасности применения во время беременности. При установлении беременности терапию иАПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Фертильность, беременность и лактация»). Особые указания и меры предосторожности при применении, связанные с амлодипином Гипертонический криз Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.   Пациенты с сердечной недостаточностью Блокаторы кальциевых каналов (БКК), в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода. В длительных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III-IV по NYHA) частота развития отека легких была выше в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо. Сужение выводного тракта левого желудочка (например, при тяжелой степени аортального стеноза и/или гипертрофической кардиомиопатии) Применение амлодипина противопоказано при наличии данного состояния (см. раздел «Противопоказания»). Применение у пациентов с печеночной недостаточностью У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинение периода полувыведения амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации в отношении дозирования не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования. Следует соблюдать осторожность как в начале лечения, так и прититровании дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленная титрация дозы под пристальным медицинским наблюдением. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушенной функцией почек амлодипин может применяться в обычных дозах. Корреляция между степенью нарушения функции почек и изменениями концентрации амлодипина в крови отсутствуют. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста титровать дозу амлодипина следует с осторожностью (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетические свойства»). Особые указания и меры предосторожности при применении, связанные с применением комбинации лизиноприл + амлодипин Сужение выводного тракта левого желудочка (например, при тяжелой степени аортального стеноза и/или гипертрофической кардиомиопатии) Применение препарата противопоказано при наличии данного состояния в связи с присутствием в составе амлодипина (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек следует провести коррекцию дозы, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.   Вспомогательные вещества В одной таблетке лекарственного препарата Амлоприлсодержится менее 1 ммольнатрия (<23 мг). Такое количество натрия пренебрежительно мало, поэтому можно не принимать его во внимание.

Взаимодействия, связанные с лизиноприлом

• Гипотензивные препараты

При применении лизиноприла с другими средствами, которые могут привести к развитию гипотензивного эффекта (например, глицерил тринитрат и другие нитраты или другие вазодилататоры), может произойти резкое снижение АД (аддитивный эффект). Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС посредством комбинированного использования иАПФ, БРА II или алискирена связана с более высокой частотой возникновения таких нежелательных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч. острая почечная недостаточность) по сравнению с терапией каким-либо одним блокатором РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Противопоказано совместное применение иАПФ и препаратов, содержащих комбинацию сакубитрил/валсартан, в связи с повышенным риском развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Одновременное применение иАПФ и ингибиторов mTOR (ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих, например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса), ингибиторов нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрила), вилдаглиптина или активатора тканевого плазминогена может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Диуретики

При дополнительном назначении диуретика пациенту, принимающему лизиноприл, антигипертензивный эффект, как правило, усиливается. При назначении лизиноприла пациентам, которые уже принимают диуретики, особенно тем, которым диуретики назначены недавно, возможно чрезмерное снижение АД. Риск возникновения артериальной гипотензии, сопровождающейся симптомами, может быть снижен при прекращении приема диуретиков до начала лечения лизиноприлом (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Режим дозирования и способ применения»).

• Средства, которые могут изменять содержание калия в сыворотке крови

Несмотря на то, что обычно содержание калия в сыворотке крови остается в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов, принимающих лизиноприл, может возникнуть гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена или амилорида), добавок калия или калийсодержащих заменителей соли, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Требуется осторожность также при одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, вызывающими повышение уровня калия, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), так как триметоприм обладает калийсберегающими свойствами. В связи с этим совместное применение лизиноприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. При необходимости совместного применения следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может возникнуть при совместном применении иАПФ и циклоспорина. Рекомендуется проводить контроль уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может возникнуть при совместном применении иАПФ и гепарина. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови. Если лизиноприл применяется совместно с диуретиком, приводящим к некоторому выведению калия, индуцированная приемом диуретика гипокалиемия может быть ослаблена.

• Препараты на основе лития

При одновременном применении иАПФ и препаратов лития сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии его токсических эффектов. Одновременный прием тиазидных диуретиков может увеличивать риск развития токсичности лития и усиливать уже повышенную токсичность лития на фоне применения иАПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае обоснованной необходимости применения данной комбинации следует тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥ 3 г/сутки

При совместном применении иАПФ и НПВС (в том числе ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Совместный прием НПВС и иАПФ может привести к повышению риска ухудшения почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, и к повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Следует проинформировать пациентов о необходимости достаточного потребления жидкости, а также рассмотреть необходимость регулярного контроля функции почек после назначения комбинированной терапии и в дальнейшем.

• Препараты золота

Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации включают «приливы» (покраснение кожи, сопровождающееся чувством жара и т.д.), тошноту, головокружение и гипотензию и могут быть очень тяжелыми), возникающие после инъекции препаратов золота (например, натрия ауротиомалата), чаще отмечались у пациентов, получающих иАПФ.

• Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики

Совместное применение некоторых средств для анестезии, трициклических антидепрессантов и антипсихотических препаратов с иАПФ может привести к дальнейшему снижению АД (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект иАПФ.

• Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что при одновременном приеме иАПФ с препаратами для лечения диабета (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может произойти усиление гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Развитие данного явления наиболее вероятно в течение первых недель применения комбинации препаратов и у пациентов с почечной недостаточностью.

• Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-блокаторы, нитраты

Лизиноприл может применяться совместно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, которые используются для терапии кардиологической патологии), тромболитиками, бета-блокаторами и/или нитратами. Взаимодействия, связанные с амлодипином

• Ингибиторы изофермента CYP 3А4

Одновременный прием амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP 3А4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызывать значительное увеличение концентрации амлодипина, что приводит к увеличению риска развития артериальной гипотензии. Клиническая картина, связанная с такими вариациями фармакокинетических показателей, может быть более выраженной у пожилых людей. В связи с этим рекомендуется тщательное медицинское наблюдение, также может потребоваться коррекция дозы амлодипина.

• Индукторы изофермента CYP 3A4

При одновременном применении известных индукторов изофермента CYP 3A4 концентрация амлодипина в крови может изменяться. В связи с этим, во время и после сочетанного приема данных препаратов, особенно при приеме сильных индукторов изофермента CYP 3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного [hypericum perforatum]), следует контролировать АД, и, при необходимости, корректировать дозу амлодипина. Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность амлодипина и, вследствие этого, усиливаться гипотензивный эффект.

• Дантролен (инфузия)

После приема верапамила и внутривенного введения дантролена у животных наблюдались ассоциированные с гиперкалиемией фибрилляция желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов, которые предрасположены к злокачественной гипертермии или проходят лечение по поводу злокачественной гипертермии.

• Влияние амлодипина на другие препараты, обладающие гипотензивным эффектом

Действие амлодипина усиливает гипотензивный эффект других лекарственных препаратов, предназначенных для лечения АГ.

• Такролимус

При приеме амлодипина в комбинации с такролимусом отмечается увеличение концентрации последнего в сыворотке крови, однако фармакокинетический механизм такого лекарственного взаимодействия изучен недостаточно. Таким образом, при назначении амлодипина пациентам, находящимся на лечении такролимусом, для снижения токсичности последнего необходимо наблюдение за концентрациями такролимуса в крови, а при необходимости и изменение его дозы.

• Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, эверолимус, темсиролимус, являются субстратами изофермента CYP 3A4. Амлодипин – слабый ингибитор изофермента CYP 3A4. Амлодипин при одновременном приеме с ингибиторами mTOR может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR в крови.

• Циклоспорин

Исследование лекарственных взаимодействий циклоспорина и амлодипина на здоровых добровольцах или на других категориях пациентов не проводилось, за исключением пациентов с трансплантацией почки/почек в анамнезе. У данных пациентов на фоне лечения амлодипином отмечалось возрастание вариабельности концентрации циклоспорина в плазме крови (от 0 до 40 %). Поэтому следует проводить мониторинг уровней циклоспорина в плазме крови у пациентов с трансплантатом почки, получающих терапию амлодипином, и, при необходимости, снижение дозы циклоспорина.

• Симвастатин

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к повышению экспозиции (значения AUC) симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сутки.

• Другие взаимодействия амлодипина

В клинических исследованиях амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина. Взаимодействия, связанные с комбинацией лизиноприл + амлодипин Учитывая указанную выше информацию о взаимодействиях с другими препаратами для лизиноприла и амлодипина при их применении по отдельности, можно с большой вероятностью предположить, что для комбинированного препарата, содержащего оба вещества, также будут актуальны вышеуказанные взаимодействия.

Фертильность

• Лизиноприл

Данные, касающиеся влияния лизиноприла на фертильность, отсутствуют.

• Амлодипин

У некоторых пациентов при применении БКК наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных по потенциальному влиянию амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было установлено, что данный препарат оказывает влияние на репродуктивную функцию самцов крыс.

• Комбинация лизиноприл + амлодипин

Адекватные данные о влиянии комбинации лизиноприла и амлодипина на фертильность отсутствуют. Беременность

• Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ в 1-ом триместре беременности не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Применение ингибиторов АПФ во 2-ом и 3-ем триместрах беременности противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Необходимо в обязательном порядке уведомлять пациенток с сохраненным детородным потенциалом при назначении им препаратов с содержанием лизиноприла о вероятности развития его токсических эффектов в отношении плода и о необходимости незамедлительного обращения к врачу, если беременность наступила в период применения лекарственного препарата! Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности при воздействии иАПФ в 1-ом триместре беременности не являются исчерпывающими, но нельзя исключать небольшое повышение риска. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо назначить альтернативную антигипертензивную терапию с доказанной безопасностью при беременности, за исключением случаев, когда применение иАПФ является обоснованно необходимым. При выявлении беременности лечение иАПФ необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что воздействие иАПФ во 2-ом и 3-ем триместрах беременности может приводить к развитию токсических эффектов в отношении плода человека (ухудшение функции почек, олигогидрамнион [амнион, содержащий необычно мало околоплодных вод], замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные»). В случае если прием иАПФ произошел со 2-ого триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали иАПФ (например, препарат на основе лизиноприла) в период беременности, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для предотвращения возможного развития артериальной гипотензии (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности в настоящее время                                не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при использовании высоких доз. Таким образом, применять амлодипин во время беременности рекомендуется только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред для матери и плода.

• Комбинация лизиноприл + амлодипин

Учитывая приведенную выше информацию о влиянии лизиноприла и амлодипина на плод, особенно во 2-ом и 3-ем триместрах беременности, лекарственный препарат Амлоприл не рекомендовано применять во время 1-ого триместра беременности и противопоказано к применению во время 2-ого и 3-его триместров беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Лактация

• Лизиноприл

Поскольку нет доступных данных касательно применения лизиноприла в период грудного вскармливания, применение лизиноприла не рекомендуется. Предпочтение следует отдать альтернативной терапии с доказанной безопасностью при применении в период грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

• Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля препарата в материнском молоке, поступающая младенцу, оценивается в диапазоне от 3-7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. При принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/отмене терапии амлодипином необходимо учитывать пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от применения амлодипина для матери.

• Комбинация лизиноприл + амлодипин

Применение лекарственного препарата, содержащего комбинацию лизиноприла и амлодипина, не рекомендовано во время грудного вскармливания. Следует назначить, при необходимости, альтернативное лечение с доказанным профилем безопасности применения при грудном вскармливании. При наличии обоснованной необходимости применения комбинации лизиноприла и амлодипина необходимо прервать грудное вскармливание.

Лизиноприл При управлении транспортными средствами или работе с другими движущимися механизмами следует учитывать возможное развитие головокружения или усталости на фоне воздействия лизиноприла. Амлодипин Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими движущимися механизмами. У пациентов, принимающих амлодипин, может снижаться скорость реакции при возникновении головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты. В этом случае рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения. Комбинация лизиноприл + амлодипин Учитывая приведенную выше информацию о влиянии по отдельности лизиноприла и амлодипина на способность управлять транспортными средствами или другими движущимися механизмами, лекарственный препарат Амлоприл следует применять с осторожностью при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, после оценки индивидуальной реакции на прием препарата, особенно в начале лечения.

Резюме профиля безопасности Лизиноприл Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями при приеме лизиноприла в виде монокомпонентного препарата являются головокружение, головная боль, ортостатические эффекты (включая ортостатическую гипотензию), кашель, диарея, рвота, нарушение функции почек. Амлодипин Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями во время приема амлодипина в виде монокомпонентного препарата являются сонливость, головокружение, головная боль, чувство сердцебиения, «приливы», боль в животе, тошнота, отечность голеностопных суставов, отеки и усталость. Комбинация лизиноприл + амлодипин Наиболее частые нежелательные реакции при приеме комбинированного препарата – головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%). Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно). Резюме нежелательных реакций в форме таблиц

Системно-органный класс	Частота	Нежелательные реакции для лизиноприла	Нежелательные реакции для амлодипина
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Снижение содержания гемоглобина, снижение гематокрита
	Очень редко	Угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатия	Тромбоцитопения, лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы	Очень редко	Аутоиммунное заболевание	Аллергические реакции
	Частота неизвест-на	Анафилактические/ анафилактоидные реакции
Эндокринные нарушения	Редко	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)
Нарушения метаболизма и питания	Очень редко	Гипогликемия	Гипергликемия
Психические нарушения	Нечасто	Изменения настроения, нарушение сна, галлюцинации	Бессонница, изменения настроения (в том числе беспокойство), депрессия
	Редко	Спутанность сознания	Спутанность сознания
	Частота неизвест-на	Симптомы депрессии
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головокружение, головная боль	Сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения)
	Нечасто	Вертиго, парестезия, дисгевзия (извращение вкуса)	Обморок, тремор, дисгевзия (извращение вкуса), гипестезия, парестезия
	Редко	Нарушения обоняния
	Очень редко		Гипертонус, периферическая нейропатия
	Частота неизвест-на	Обморок	Экстрапирамидные расстройства
Нарушения со стороны органа зрения	Часто		Нарушение зрения (в том числе диплопия)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	Нечасто		Тиннитус (шум в ушах)
Нарушения со стороны сердца	Часто		Ощущение сердцебиения
	Нечасто	Инфаркт миокарда, вероятно, на фоне чрезмерного снижения давления у пациентов из группы риска, тахикардия, ощущение сердцебиения	Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий)
	Очень редко		Инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Ортостатические явления (в том числе ортостатическая артериальная гипотензия)	Симптомы «приливов», такие как покраснение кожи, чувство жара и т.д.
	Нечасто	Острое нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, синдром Рейно	Артериальная гипотензия
	Очень редко		Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Кашель	Одышка
	Нечасто	Ринит	Кашель, ринит
	Очень редко	Бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит
Желудочно-кишечные нарушения	Часто	Диарея, рвота	Боли в животе, тошнота, диспепсия, изменение ритма дефекации (диарея и запор)
	Нечасто	Боль в животе, тошнота, нарушение пищеварения	Рвота, сухость во рту
	Редко	Сухость во рту
	Очень редко	Панкреатит, ангионевротический отек кишечника	Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень редко	Гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, желтуха или печеночная недостаточность	Гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов (чаще всего соответствует холестазу)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	Сыпь, зуд	Алопеция, кожная сыпь, экзантема, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, кожный зуд, крапивница
	Редко	Крапивница, алопеция, псориаз, гиперчувствитель-ность/ангионевроти-ческий отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани
	Очень редко	Повышенная потливость, пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, доброкачественный лимфаденоз кожи	Многоформная эритема, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, синдром Стивена-Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация
	Частота неизвест-на		Токсический эпидермальный некролиз
	Сообщалось о развитии симптомокомплекса (на фоне приема лизиноприла), который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Часто		Отечность в области голеностопных суставов, мышечные судороги
	Нечасто		Артралгия, миалгия, боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Нарушение функции почек
	Нечасто		Расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания
	Редко	Уремия, острая почечная недостаточность
	Очень редко	Олигурия/анурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Импотенция	Импотенция, гинекомастия
	Редко	Гинекомастия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто		Отеки
	Часто		Повышенная утомляемость, астения
	Нечасто	Повышенная утомляемость, астения	Боль в грудной клетке, боль, недомогание
Лабораторные и инструментальные данные	Нечасто	Повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности «печеночных» ферментов, гиперкалиемия	Увеличение массы тела, снижение массы тела
	Редко	Гипербилирубинемия, гипонатриемия

Нежелательные реакции, выявленные в ходе проведения клинических исследований Лизиноприл В результате проведенных исследований эффективности лизиноприла при оценке его безопасности было установлено, что общие профили нежелательных явлений у пациентов, получавших высокие или низкие дозы лизиноприла, являются схожими как по характеру, так и по количественным показателям. Прогнозируемые нежелательные явления, возникшие в результате ингибирования АПФ, такие как артериальная гипотензия или нарушение функции почек, хорошо поддавались коррекции и редко приводили к отмене терапии. Кашель реже встречался у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, чем у пациентов, получавших низкие дозы. Также при оценке безопасности лизиноприла при проведении исследования эффективности лизиноприла по сравнению с БКК с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа было установлено, что лизиноприл не оказывает влияния на контроль гликемии, что подтверждается отсутствием значительного влияния на содержание гликозилированного гемоглобина (HbA1C). Амлодипин Амлодипин не оказывал какого-либо негативного влияния на обмен веществ или концентрацию липидов в плазме крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Амлодипин и лизиноприл при одновременном применении Во время проведения контролируемого клинического исследования (n=195) частота нежелательных реакций у пациентов, получавших лизиноприл и амлодипин одновременно, не превышала соответствующую частоту у пациентов, получавших только одно из действующих веществ. Нежелательные реакции не отличались от таковых, ранее зарегистрированных при приеме амлодипина и/или лизиноприла. Нежелательные реакции обычно были невыраженными, кратковременными и редко приводили к прекращению лечения. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза—риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза. Республика Беларусь 220037, Минск, Товарищеский пер., 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Телефон отдела фармаконадзора +375 (17) 242-00-29; факс +375 (17) 242-00-29 Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by https:www.rceth.by

Нет данных о передозировке фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина. Передозировка лизиноприла Симптомы Данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой иАПФ, могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ощущение сердцебиения, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель. Лечение При передозировке рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора. В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует принять положение лежа с приподнятыми ногами. При возможности рассматривается терапия внутривенным введением ангиотензина II и/или катехоламинов. В случае, если прием лизиноприла произошел недавно, необходимо принять меры по выведению лизиноприла (например, вызвать рвоту, промыть желудок, ввести сорбенты и натрия сульфат). Лизиноприл выводится из системного кровотока путем проведения гемодиализа. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка искусственного водителя ритма. Необходим постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и концентраций креатинина в сыворотке крови. Передозировка амлодипина Данные о преднамеренной передозировке ограничены. Симптомы По имеющимся данным передозировка амлодипина может привести к избыточной периферической вазодилатации с возможной рефлекторной тахикардией. Также сообщалось о выраженной и, вероятно, длительной артериальной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом. Лечение При клинически значимой артериальной гипотензии в результате передозировки амлодипина необходимо проводить активные мероприятия по поддержанию работы сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, обеспечить возвышенное положение нижних конечностей и контролировать объем циркулирующей крови и диуреза. Может потребоваться введение вазопрессоров для восстановления сосудистого тонуса и АД при условии отсутствия противопоказаний к их применению. Внутривенное введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных БКК. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 часов после приема 10 мг амлодипина снижал скорость всасывания амлодипина. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен. Передозировка комбинации лизиноприла и амлодипина Симптомы Учитывая информацию о эффектах и симптомах, возникающих при передозировке лизиноприла и амлодипина поотдельности, можно с большой вероятностью сделать вывод о том, что при передозировке фиксированной комбинации может возникнуть избыточная периферическая вазодилатация с выраженной артериальной гипотензией, острая сосудистая недостаточность, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревога и кашель. Лечение Рекомендуется придать телу пациента положение лежа на спине, наладить мониторинг и, при необходимости, поддержание функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, артериального давления, объема циркулирующей крови и электролитного баланса, а также контроль концентрации креатинина в сыворотке крови, проведение симптоматического лечения. В случае выраженной артериальной гипотензии необходимо обеспечить возвышенное положение нижних конечностей; если введение жидкости не привело к достаточному результату, может потребоваться поддерживающая терапия с введением периферических вазопрессоров, при условии отсутствия противопоказаний к их применению. При наличии соответствующей возможности можно также рассматривать целесообразность инфузионного введения ангиотензина II. Внутривенное введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. Лизиноприл можно вывести из системного кровотока путем гемодиализа. Применение высокопроточных полиакриловых мембран во время диализа не рекомендуется.

Фармакотерапевтическая группа: Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов. Код АТХ: С09BB03. Лекарственный препарат Амлоприл является комбинированным препаратом, содержащим фиксированные дозы 2-х действующих веществ: лизиноприла и амлодипина.

• Лизиноприл

Лизиноприл является ингибитором пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который является катализатором преобразования ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид, ангиотензин II. Также ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников. Угнетение АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что приводит к снижению активности вазопрессоров и секреции альдостерона, а также может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Поскольку механизм действия при АГ осуществляется с помощью угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II – ферменту, который расщепляет брадикинин, что приводит к повышению концентрации брадикинина на фоне приема лизиноприла. Роль повышенного уровня брадикинина (который имеет выраженные вазодилатирующие свойства) в ходе лечения лизиноприлом полностью не выяснена и требует последующего изучения. Пациенты детского возраста В клиническом исследовании с участием 115 детей с артериальной гипертензией в возрасте 6-16 лет пациенты с массой тела менее 50 кг получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг лизиноприла 1 раз в сутки, а пациенты с массой тела 50 кг и более получали 1,25 мг, 5 мг или 40 мг лизиноприла 1 раз в сутки. После 2-х недель лечения лизиноприлом (при приеме 1 раз в сутки) АД снижалось дозозависимо с устойчивым антигипертензивным эффектом, который проявлялся при дозах выше 1,25 мг. Выраженность антигипертензивного эффекта снижалась при повышении диастолического АД (ДАД) приблизительно на 9 мм рт.ст. больше у пациентов из группы плацебо, чем у пациентов из групп средних и высоких доз лизиноприла. Дозозависимый антигипертензивный эффект лизиноприла был одинаков в разных демографических подгруппах (подгруппы, распределенные по возрасту, стадии по шкале Таннера, полу и расе).

• Амлодипин

Амлодипин – ингибитор входящего тока ионов кальция из группы дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), блокирует их поступление через мембраны кардиомиоцитов и в гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на клетки гладких мышц сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин облегчает проявления стенокардии, неизвестен, однако амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку посредством двух механизмов:

• амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Так как частота сердечных сокращений остается стабильной, это приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде;
• механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и артериол, как в участках с нормальным кровообращением, так и в зонах ишемии. Это приводит к увеличению поступления кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). Прием амлодипина один раз в сутки приводит к клинически значимому снижению АД у пациентов с АГ как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 часов. Вследствие медленного начала действия быстрое снижение АД не происходит.

Пациенты детского возраста от 6 лет В исследовании с участием 268 детей в возрасте 6-17 лет, преимущественно со вторичной АГ, сравнение 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы амлодипина снижали систолическое АД (САД) в значительно большей степени, чем плацебо. Различие между эффектами обеих доз амлодипина не являлось статистически значимым. Исследования долгосрочного влияния амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не проводились. Долгосрочная эффективность применения амлодипина у детей с целью снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин во взрослом возрасте также не установлена.

Фармакокинетика лизиноприла Лизиноприл является иАПФ, не содержащим сульфгидрильную группу, активным при приеме внутрь. Абсорбция После приема внутрь максимальные концентрации лизиноприла в сыворотке крови наблюдаются приблизительно через 7 часов, при этом отмечается тенденция к незначительному увеличению времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. На основании данных о выведении с мочой, средняя степень всасывания лизиноприла составляет приблизительно 25 %, вариабельность у разных пациентов составляет от 6 до 60 % в исследованном диапазоне доз (от 5 до 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16 %. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Распределение Кроме связывания с циркулирующим в крови АПФ, лизиноприл не связывается с другими белками плазмы крови. Как показывают исследования на крысах, лизиноприл в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Выведение Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде через почки. При повторном приеме эффективный период полувыведения составляет 12,6 часов. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови имеет пролонгированную терминальную фазу, что не способствует накоплению препарата в организме. Данная терминальная фаза, вероятно, представляет собой насыщаемое связывание с АПФ и непропорциональна дозе. Особенности фармакокинетики у особых групп пациентов Печеночная недостаточность Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени приводит к замедлению абсорбции лизиноприла (примерно на 30 %, на основании данных о выведении с мочой), но увеличению эффективности (примерно на 50 %) по сравнению со здоровыми добровольцами за счет уменьшения клиренса. Почечная недостаточность Нарушение функции почек уменьшает выведение лизиноприла, который выводится через почки. Это снижение имеет клиническое значение при скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC возрастает лишь на 13 %, а при тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл может быть выведен из организма путем диализа. После 4 часов гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60 %, а диализный клиренс составляет от 40 до 55 мл/мин. Сердечная недостаточность У пациентов с сердечной недостаточностью экспозиция лизиноприла была выше по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем до125 %), а абсорбция снижалась примерно на 16 % по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста наблюдаются более высокие значения концентрации лизиноприла в крови и AUC (больше приблизительно на 60 %), чем у молодых пациентов. Пациенты детского возраста Фармакокинетический профиль лизиноприла был изучен на 29 пациентах в возрасте от 6 до 16 лет с АГ, со значениями скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин/1,73м2. После приема дозы лизиноприла от 0,1 до 0,2 мг/кг максимальная равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 6 часов, а степень всасывания, на основании данных о выведении с мочой, составила приблизительно 28 %. Эти значения оказались аналогичны полученным ранее у взрослых. Значения AUC и Cmax у детей в данном исследовании были сопоставимы с теми, которые наблюдались у взрослых. Фармакокинетика амлодипина Абсорбция, распределение и связывание с белками крови После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на степень биодоступности амлодипина. Метаболизм и выведение Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 часов и соответствует приему препарата 1 раз в сутки. Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой. Особенности фармакокинетики у особых групп пациентов Печеночная недостаточность Клинические данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC примерно на 40-60 %. Пациенты пожилого возраста Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых и более молодых пациентов практически одинаковое. Наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов. Пациенты детского возраста Было проведено исследование фармакокинетики амлодипина с участием74 пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет с диагнозом АГ (из них 34 пациента были в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов – в возрасте 13-17 лет), получавших от 1,25 до 20 мг амлодипина 1 или 2 раза в сутки. У детей 6-12 лет и у подростков 13-17 лет клиренс при приеме внутрь (Cl/F) составил 22,5 и 27,4 л/час соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час – у девочек. Наблюдалась значительная индивидуальная вариабельность в концентрации амлодипина в плазме крови. Данные исследования о применении амлодипина у детей в возрасте до 6 лет ограничены. Фармакокинетика комбинации лизиноприла и амлодипина с фиксированной дозой Не описано фармакокинетических взаимодействий между действующими веществами, лизиноприлом и амлодипином. Фармакокинетические показатели (AUC, Cmax, tmax, T1/2) не отличались от таковых после приема действующих веществ по отдельности.

Лизиноприл Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях общей фармакологии, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявили особой опасности для человека. Было показано, что иАПФ, как класс, оказывают неблагоприятное воздействие на позднее развитие плода, приводя к его гибелии вызывая врожденные нарушения, в частности, касающиеся формирования черепа. Также сообщалось о токсичности для плода, задержке внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Считается, что эти аномалии развития частично связаны с прямым воздействием иАПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, и частично – с ишемией, возникающей в результате гипотонии у матери, и снижением кровообращения между плацентой иплодом и снабжения плода кислородом и питательными веществами. Амлодипин Репродуктивная токсичность Исследования по изучению влияния амлодипина на репродуктивную функцию на крысах и мышах продемонстрировали задержку наступления родов, увеличение продолжительности родов и снижение выживаемости потомства при использовании амлодипина в дозах, приблизительно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека из расчета в мг/кг. Влияние на фертильность было исследовано на крысах, получавших амлодипин (самцы – в течение 64 дней, самки – в течение 14 дней перед спариванием) в дозах до 10 мг/кг/сутки (в 8 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека, которая составляет 10 мг, из расчета в мг/м2), выявлено не было. В другом исследовании на крысах, в котором самцы получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозе, сопоставимой с клинической дозой для человека из расчета в мг/кг, было обнаружено снижение уровней фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, количества зрелых сперматид и клеток Сертроли. Канцерогенный и мутагенный потенциал У крыс и мышей, получавших амлодипин с пищей в течение 2 лет в концентрациях, обеспечивающих уровни дозирования 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сутки, признаков канцерогенности препарата выявлено не было. Наивысшая доза (у мышей – соответствовавшая максимально рекомендованной клинической дозе для человека (10 мг амлодипина)из расчета в мг/м2, а у крыс – в 2 раза превышавшая максимально рекомендованную клиническую дозу для человека (согласно расчетам для пациента с массой тела 50 кг)) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не крыс. В исследованиях мутагенеза лекарственный препарат не оказывал мутагенного действия ни на генном, ни на хромосомных уровнях.

Крахмал кукурузный Натрия крахмалгликолят (тип А) Магния стеарат Целлюлоза микрокристаллическая

2 года. Срок годности указан на упаковке.

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25ºС.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе фольги алюминиевой. Каждые 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

По рецепту.